Alzheimer-Demenz
Die Alzheimer-Demenz als häufigste Demenzursache: Amyloid-Kaskade, Tau-Pathologie und cholinerges Defizit als Grundlage der Angriffspunkte. Kern ist die stadiengerechte Therapie mit Acetylcholinesterasehemmern, Memantin und Anti-Amyloid-Antikörpern sowie der sichere Umgang mit Verhaltenssymptomen und kognitiv ungünstigen Arzneimitteln.
Dein roter Faden
- Definition: Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste, chronisch fortschreitende neurodegenerative Demenzform mit führender Störung des Neugedächtnisses und Verlust der Alltagskompetenz.
- Pathophysiologie: Aβ42 aus der APP-Spaltung aggregiert zu Oligomeren und Plaques, hyperphosphoryliertes Tau zu Neurofibrillen, früh gehen cholinerge Neurone des Nucleus basalis Meynert zugrunde.
- Angriffspunkte: AChE-Hemmer erhöhen Acetylcholin, Memantin dämpft die NMDA-Daueraktivierung, Anti-Amyloid-Antikörper bauen Amyloid ab.
- Stufentherapie: AChE-Hemmer bei leichter bis mittelschwerer, Memantin bei mittelschwerer bis schwerer Demenz, keine Kombination, keine AChE-Hemmer bei MCI, Langzeittherapie fortführen.
- Antikörper kritisch: Lecanemab und Donanemab nur bei MCI oder leichter Demenz mit Amyloid-Nachweis und ohne homozygotes ApoE-ε4, kleiner Effekt gegen ARIA-Risiko, Zusatznutzen nicht belegt.
- BPSD und Sicherheit: zuerst Ursachen und nicht-medikamentöse Maßnahmen, Risperidon befristet bei Aggression trotz erhöhter Mortalität, Anticholinergika und Benzodiazepine meiden.
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Überblick
Die Alzheimer-Demenz ist eine chronisch fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, bei der Gedächtnis und weitere kognitive Funktionen so weit nachlassen, dass der Alltag nicht mehr selbstständig bewältigt wird. Sie ist die häufigste Demenzursache. In Deutschland leben weit über eine Million Menschen mit Demenz.
- Abgrenzung: vaskuläre Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Parkinson-Demenz, frontotemporale Demenz; Mischformen mit vaskulärer Komponente sind häufig.
- Stadien: leichte kognitive Störung, dann leichte, mittelschwere und schwere Demenz. Das Stadium bestimmt die Wahl des Antidementivums.
- Leitsymptome: zuerst Störung des Neugedächtnisses, später Orientierung, Sprache und Urteilsvermögen, im Verlauf oft Verhaltenssymptome.
- Diagnostik am Rande: kognitive Tests (z. B. MMST), Biomarker im Liquor (Aβ42/Aβ40-Quotient ↓, Phospho-Tau ↑), Amyloid-PET, zunehmend Blutbiomarker.
- Reversible Ursachen ausschließen: Hypothyreose, Vitamin-B₁₂-Mangel, Depression und Arzneimittel (Anticholinergika, Benzodiazepine).
Leichte kognitive Störung (MCI, mild cognitive impairment): objektivierbare kognitive Defizite bei weitgehend erhaltener Alltagskompetenz. Mit positiven Alzheimer-Biomarkern gilt sie als frühes Stadium der Alzheimer-Krankheit.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Die Pathophysiologie erklärt beide Therapieprinzipien: symptomatisch über die gestörte Transmission, krankheitsmodifizierend über das Amyloid. Nach der Amyloid-Kaskaden-Hypothese steht ein Ungleichgewicht zwischen Bildung und Abbau von Amyloid-β (Aβ) am Anfang, Tau-Pathologie und Neuronenverlust folgen.
- APP-Spaltung: β-Sekretase (BACE1) und γ-Sekretase spalten das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) → Aβ40 und das aggregationsfreudigere Aβ42.
- Aggregation: Aβ42 bildet synaptotoxische Oligomere und Protofibrillen, dann extrazelluläre Plaques; aktivierte Mikroglia unterhalten eine Entzündung.
- Tau-Pathologie: Das Tau-Protein stabilisiert Mikrotubuli. Hyperphosphoryliert löst es sich ab und aggregiert intrazellulär zu neurofibrillären Bündeln → axonaler Transport gestört.
- Neurodegeneration: Synapsen- und Neuronenverlust, beginnend in entorhinalem Kortex und Hippocampus.
- Transmitterstörung: Acetylcholin ↓, Glutamat aktiviert NMDA-Rezeptoren pathologisch dauerhaft.
Die Hypothese hat Grenzen: Die Plaquelast korreliert schlecht mit den Symptomen, die Ausbreitung der Tau-Pathologie deutlich besser. Entsprechend bremst Plaqueabbau den Verlauf nur wenig.
- Cholinerge Hypothese: Früh degenerieren cholinerge Neurone des Nucleus basalis Meynert, die Kortex und Hippocampus versorgen → Aufmerksamkeit und Gedächtnis ↓. Sie begründet die AChE-Hemmer und erklärt, warum Anticholinergika die Kognition verschlechtern.
- Glutamat: Tonisch erhöhte Glutamatspiegel überdecken das Lernsignal und fördern Ca²⁺-vermittelte Exzitotoxizität.
- ApoE-ε4: Allel des Apolipoproteins E, wichtigster genetischer Risikofaktor der spät beginnenden Form (schlechtere Aβ-Clearance), gendosisabhängig. Homozygote haben unter Antikörpern das höchste Risiko für ARIA.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Cholinerge Transmission (ACh-Abbau im synaptischen Spalt) | Acetylcholinesterasehemmer | ACh ↑, symptomatisch |
| NMDA-Rezeptor | Memantin | pathologische Daueraktivierung ↓, symptomatisch |
| Amyloid-β (Protofibrillen, Plaques) | Anti-Amyloid-Antikörper | Plaqueabbau, Progression etwas langsamer |
Gegen Tau gibt es bislang keine zugelassene Therapie.
Therapie
Die Arzneimittel wirken bescheiden: AChE-Hemmer, Memantin und Ginkgo-Extrakt bessern Kognition und Alltagsfunktion symptomatisch, ohne die Neurodegeneration aufzuhalten. Nur Anti-Amyloid-Antikörper greifen in den Krankheitsprozess ein und verlangsamen ihn früh geringfügig. Grundlage bleibt ein Gesamtplan mit Aktivierung, Bewegung und Unterstützung der Angehörigen.
Antidementiva nach Schweregrad
Die deutsche S3-Leitlinie Demenzen ordnet die Klassen nach Stadium:
| Stadium | Therapie | Begründung |
|---|---|---|
| MCI | keine AChE-Hemmer; mit Amyloid-Nachweis Antikörper erwägen | AChE-Hemmer ohne Nutzen, aber mit UAW |
| Leichte Demenz mit Amyloid-Nachweis | Lecanemab oder Donanemab erwägen, AChE-Hemmer zusätzlich möglich | einzige krankheitsmodifizierende Option |
| Leicht bis mittelschwer | AChE-Hemmer: Donepezil, Galantamin, Rivastigmin | gleich wirksam → Auswahl nach UAW und Wechselwirkungen, hohe zugelassene Dosis anstreben |
| Mittelschwer bis schwer | Memantin | kleiner Nutzen, gut verträglich; bei leichter Demenz unwirksam |
| Schwer, Memantin ungeeignet | Donepezil oder transdermales Rivastigmin (off-label) | kleiner Effekt |
- Keine Kombination AChE-Hemmer plus Memantin: kein Zusatznutzen gegenüber der Monotherapie, aber mehr UAW.
- Langzeittherapie: AChE-Hemmer auch bei Verschlechterung fortführen, Absetzen ist eine Einzelfallentscheidung.
- Auswahl: etwa Rivastigmin-Pflaster bei gastrointestinaler Unverträglichkeit oder Schluckstörung.
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Der AChE-Hemmer wirkt rein symptomatisch: Er erhöht das Acetylcholin der verbliebenen cholinergen Neurone, die Degeneration schreitet trotzdem fort. Die Verschlechterung spricht also nicht gegen die Wirkung, verglichen wird mit dem unbehandelten Verlauf. In Absetzstudien verschlechtern sich Kognition und Alltagsfunktion nach dem Absetzen, deshalb wird langfristig weiterbehandelt.
AChE-Hemmer leicht bis mittelschwer, Memantin mittelschwer bis schwer, keine Kombination. Antikörper nur früh und nur mit Amyloid-Nachweis.
Anti-Amyloid-Antikörper
Lecanemab bindet lösliche Protofibrillen, Donanemab pyroglutamyliertes Aβ in Plaques. Beide bauen Amyloid ab, die Leitlinie empfiehlt sie nur schwach.
- Auswahl: gesicherte MCI oder leichte Demenz, Amyloid-Nachweis (Liquor oder PET), ApoE-ε4 nicht homozygot (Genotypisierung vorab); Infusionen und MRT-Kontrollen müssen machbar sein.
- Stellenwert: geringe Verlangsamung der Progression gegen das Risiko von ARIA (Hirnödem, Mikroblutungen) und Infusionsreaktionen; das IQWiG sieht keinen belegten Zusatznutzen. Monitoring auf der Klassenseite.
Ginkgo und Nootropika
Pflanzliche und ältere Nootropika haben keine eigene Seite und werden hier kurz eingeordnet.
- Ginkgo-biloba-Extrakt EGb 761: standardisierter Trockenextrakt mit Flavonoidglykosiden und Terpenlactonen (Ginkgolide, Bilobalid). Diskutiert werden Radikalfängerwirkung, bessere Mikrozirkulation und PAF-Antagonismus (Ginkgolid B). Schwache Empfehlung bei leichter bis mittelgradiger Alzheimer- oder vaskulärer Demenz mit nicht psychotischen Verhaltenssymptomen, nur ausreichend hoch dosiert wirksam.
- Blutungsrisiko: über den PAF-Antagonismus theoretisch denkbar, die Leitlinie findet keinen Hinweis auf vermehrte Blutungen. Bei Antikoagulation trotzdem erfragen.
- Weitere Nootropika (Piracetam, Vitamin E, Nahrungsergänzungsmittel): kein belegter Nutzen.
Verhaltenssymptome (BPSD)
BPSD (behavioural and psychological symptoms of dementia) sind Agitation, Aggression, Wahn, Halluzinationen, Depression, Apathie, Angst und Schlafstörungen. Zuerst Ursachen suchen (Schmerz, Harnverhalt, Infekt, Arzneimittel) und nicht-medikamentös behandeln; Psychopharmaka nur gezielt, befristet und mit Absetzversuchen.
- Psychose, Agitation, Aggression: Risperidon erste Wahl (zugelassen bei anhaltender Aggression), Haloperidol zweite Wahl wegen stärkerer EPS. Bei Lewy-Körper- oder Parkinson-Demenz nur Clozapin, weil D₂-Blockade dort schwere Reaktionen auslöst.
- Depression: Sertralin oder Mirtazapin, keine anticholinergen Antidepressiva.
- Schlafstörungen: Melperon oder Pipamperon, weil kaum anticholinerg (Melperon hemmt CYP2D6).
Antipsychotika erhöhen bei älteren Menschen mit Demenz Mortalität und Schlaganfallrisiko und fördern Sedierung, Stürze und EPS. Deshalb niedrig dosiert, kurz und mit regelmäßigem Absetzversuch.
Arzneimittel, die die Kognition verschlechtern
Die Patientinnen sind meist multimorbide, die Medikationsanalyse gehört zur Demenztherapie.
| Arzneimittel | Beispiele | warum |
|---|---|---|
| Anticholinergika | Oxybutynin, Amitriptylin, Paroxetin, Diphenhydramin, Biperiden | zentrale M₁-Blockade → Gedächtnis ↓, Delir, Antagonismus zum AChE-Hemmer (anticholinerges Syndrom) |
| Benzodiazepine, Z-Substanzen | Lorazepam, Zolpidem | GABA_A-Verstärkung → Kognition ↓, Stürze, Entzugsdelir |
| Niederpotente Phenothiazine | Levomepromazin, Promethazin | sedierend und anticholinerg, Mortalität ↑ |
Teste dich
Lückentext
Aussage 2
Homozygote ApoE-ε4-Trägerinnen kommen für Lecanemab und Donanemab nicht in Frage.
Sie haben das höchste ARIA-Risiko. Infrage kommen nur Nichtträgerinnen und heterozygote Trägerinnen.
Reihenfolge
Zuordnen
Aussage 5
Memantin ist bei leichter Alzheimer-Demenz Mittel der ersten Wahl.
Memantin wirkt bei leichter Demenz nicht. Es ist für die mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz vorgesehen, bei leichter bis mittelschwerer Demenz sind AChE-Hemmer die erste Wahl.
Aussage 6
Melperon eignet sich bei Schlafstörungen bei Demenz, weil es kaum anticholinerg wirkt.
Die fehlende anticholinerge Wirkung macht Melperon und Pipamperon geeignet. Zu beachten ist die CYP2D6-Hemmung durch Melperon.
Aussage 7
Hyperphosphoryliertes Tau löst sich von den Mikrotubuli und aggregiert intrazellulär zu neurofibrillären Bündeln.
Tau stabilisiert normalerweise Mikrotubuli. Hyperphosphoryliert verliert es die Bindung und stört so den axonalen Transport.
Warum?
Aussage 9
Bei leichter kognitiver Störung empfiehlt die Leitlinie Acetylcholinesterasehemmer, um den Übergang in die Demenz zu verzögern.
Bei MCI zeigen AChE-Hemmer keinen Nutzen, verursachen aber Nebenwirkungen; sie werden dort nicht empfohlen.
Prüferin fragt
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