Herzglykoside
Herzglykoside hemmen die Na⁺/K⁺-ATPase, steigern so die Kontraktilität und bremsen vagal die AV-Überleitung. Im Kern: die Wirkkette über den Na⁺/Ca²⁺-Austauscher, die Kalium-Konkurrenz mit ihrer Bedeutung für die Toxizität und der Unterschied zwischen Digoxin und Digitoxin.
Dein roter Faden
- Einordnung: Herzglykoside wie Digoxin und Digitoxin sind Cardenolide aus Digitalis, positiv inotrop ohne cAMP-Anstieg.
- Target: Sie hemmen von extrazellulär die Na⁺/K⁺-ATPase, K⁺ konkurriert um die Bindungsstelle.
- Wirkkette: Na⁺ intrazellulär ↑ → Na⁺/Ca²⁺-Austauscher gebremst → SR-Beladung ↑ → mehr Ca²⁺ je Schlag → Inotropie ↑; zusätzlich vagomimetisch am AV-Knoten.
- Anwendung: Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern und Reservemittel bei symptomatischer HFrEF, ohne Überlebensvorteil.
- Toxizität: Geringe therapeutische Breite; Digitalisintoxikation mit Arrhythmien, Übelkeit, Verwirrtheit und Xanthopsie, begünstigt durch Hypokaliämie, Diuretika und P-gp-Inhibitoren.
- Kontraindikationen: AV-Block, WPW mit Vorhofflimmern, HOCM, Elektrolytstörungen, Calcium i. v.
- Digoxin vs. Digitoxin: Digoxin polar und renal mit kürzerer Halbwertszeit, Digitoxin lipophil und hepatisch mit sehr langer Halbwertszeit, daher bei Niereninsuffizienz bevorzugt.
Überblick
Herzglykoside (Digitalisglykoside) hemmen die Na⁺/K⁺-ATPase der Herzmuskelzelle und wirken dadurch positiv inotrop. Zugleich verlangsamen sie über eine vagomimetische Wirkung die AV-Überleitung. Anders als Katecholamine steigern sie die Kontraktilität ohne cAMP-Anstieg.
- Herkunft und Struktur: aus Fingerhut-Arten (Digitalis); Cardenolide mit Steroidgerüst, 14β-OH, ungesättigtem Lactonring an C17 und Zuckerkette an C3.
- Indikationen: Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern, symptomatische Ergänzung bei HFrEF.
- Stellenwert: Reservemittel, kein Prognosegewinn, geringe therapeutische Breite.
- Vertreter: Digoxin (renal) und Digitoxin (hepatisch eliminiert).
Typischer Vertreter ist Digoxin.
- Prinzip: Na⁺/K⁺-ATPase-Hemmung → Ca²⁺-Beladung ↑, dazu Vagomimetik am AV-Knoten.
- Kinetik: überwiegend unverändert renal, P-gp-Substrat.
- Einsatz: Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern, symptomatische HFrEF.
- Besonderheit: niedriger Zielspiegel, Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
Vertreter
Beide Glykoside teilen Aglykon-Prinzip, Target und Mechanismus. Sie unterscheiden sich nur in einer Hydroxygruppe und damit in Polarität, Eliminationsweg und Halbwertszeit.
Wirkmechanismus
Target ist die α-Untereinheit der Na⁺/K⁺-ATPase, die Herzglykoside von extrazellulär binden. Die positive Inotropie entsteht indirekt über den Na⁺-Gradienten (Grundlagen: elektromechanische Kopplung).
- Bindung: Glykosid fixiert die Pumpe in der phosphorylierten Konformation; K⁺ konkurriert um diese Bindungsstelle.
- Na⁺ intrazellulär ↑: teilweise gehemmte Pumpe transportiert weniger Na⁺ hinaus.
- Na⁺/Ca²⁺-Austauscher gebremst: kleinerer Na⁺-Gradient → weniger Ca²⁺ wird aus der Zelle befördert.
- SR-Beladung ↑: SERCA pumpt das zusätzliche Ca²⁺ ins sarkoplasmatische Retikulum.
- Inotropie ↑: je Aktionspotenzial wird mehr Ca²⁺ freigesetzt → stärkere Kontraktion.
Am AV-Knoten wirken Herzglykoside zusätzlich vagomimetisch: Sie steigern den Vagotonus zentral und sensibilisieren die Barorezeptoren. Das verlängert die Refraktärzeit des AV-Knotens und bremst die Überleitung.
Weil K⁺ das Glykosid von der Bindungsstelle verdrängt, steigt die Wirkung bei Hypokaliämie und sinkt bei Hyperkaliämie.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen am Herz folgen aus Ca²⁺-Beladung und Vagotonus:
- Positiv inotrop: Schlagvolumen ↑ am insuffizienten Herzen.
- Negativ chronotrop und dromotrop: vagal → Kammerfrequenz ↓ bei Vorhofflimmern.
- Positiv bathmotrop: Ca²⁺-Überladung und depolarisiertes Ruhepotenzial → Erregbarkeit ↑, Basis der Arrhythmien.
- Vorhofflimmern: Option zur Frequenzkontrolle bei jeder LVEF, neben Betablockern (Vorhofflimmern).
- HFrEF: Reservemittel bei Symptomen trotz optimaler Therapie; bessert Symptome, Belastbarkeit und Hospitalisierungsrate, aber kein Überlebensvorteil (Herzinsuffizienz).
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Die Frequenzsenkung beruht überwiegend auf einem gesteigerten Vagotonus am AV-Knoten. Unter Belastung dominiert der Sympathikus und überspielt diese vagale Bremse. Betablocker schirmen den AV-Knoten dagegen direkt vom Sympathikus ab; deshalb ist Digoxin eher Kombinationspartner oder Mittel für wenig aktive Patienten.
Pharmakokinetik
Gemeinsam ist beiden Glykosiden die langsame Gewebeverteilung und eine lange Halbwertszeit, die die Steuerbarkeit bestimmt.
- Verteilung: großes Verteilungsvolumen durch Bindung an die Na⁺/K⁺-ATPase der Skelettmuskulatur; daher kaum dialysierbar.
- Digoxin: überwiegend unverändert renal (glomerulär und tubulär über P-gp); kumuliert bei Niereninsuffizienz.
- Digitoxin: nahezu vollständig resorbiert, hepatischer Abbau, enterohepatischer Kreislauf.
- Spiegelbereich (TDM): Digoxin etwa 0,5 bis 0,9 ng/ml, Digitoxin etwa 10 bis 25 ng/ml; Blutentnahme frühestens 6 bis 8 h nach Einnahme, weil sich das Gewebe erst langsam aufsättigt.
Unerwünschte Wirkungen
Wirkung und Toxizität beruhen auf demselben Mechanismus: Die erwünschte Ca²⁺-Beladung geht fließend in eine Überladung über. Das erklärt die geringe therapeutische Breite.
Vergiftung durch Überdosierung oder Kumulation von Herzglykosiden, meist ausgelöst durch nachlassende Nierenfunktion, Hypokaliämie oder Wechselwirkungen; typisch sind Rhythmusstörungen mit gastrointestinalen und neurologisch-visuellen Symptomen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
Ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminus, Kammertachykardie bis -flimmern | Ca²⁺-Überladung → verzögerte Nachdepolarisationen |
Herz |
Bradykardie, AV-Block | Vagomimetik, AV-Überleitung ↓ |
ZNS |
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen (oft Frühzeichen) | Reizung der Chemorezeptor-Triggerzone |
ZNS |
Müdigkeit, Verwirrtheit, Delir (v. a. Ältere) | ATPase-Hemmung im ZNS |
Auge |
Xanthopsie (Gelb-Grün-Sehen), Flimmersehen | ATPase-Hemmung in den Photorezeptoren der Netzhaut |
Niere |
Hyperkaliämie bei schwerer Vergiftung | K⁺-Aufnahme in die Zellen blockiert |
Als Antidot dient Digitalis-Antitoxin (Fab-Fragmente), Details unter Antidote.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus AV-Hemmung, Ca²⁺-Beladung und der Kalium-Konkurrenz.
- AV-Block II./III. Grades, Bradykardie: weitere Überleitungshemmung.
- Präexzitation (WPW) mit Vorhofflimmern: AV-Knoten gebremst, akzessorische Bahn nicht → ungefilterte Überleitung bis Kammerflimmern.
- Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie: Inotropie verstärkt die Ausflussobstruktion.
- Elektrolytstörungen: Hypokaliämie (mehr Bindung), Hypomagnesiämie (Mg²⁺ ist Kofaktor der ATPase), Hypercalcämie (zusätzliche Ca²⁺-Last).
- P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Amiodaron, Clarithromycin): intestinale und tubuläre Digoxin-Ausscheidung ↓ → Spiegel ↑ (P-gp-Interaktionen).
- Calcium i. v.: Ca²⁺-Überladung → Arrhythmien.
- Betablocker, Verapamil, Diltiazem: additive AV-Hemmung.
Schleifendiuretika und Thiazide senken K⁺ und Mg²⁺ und lösen so eine Intoxikation auch bei unverändertem Spiegel aus. Elektrolyte unter der Kombination regelmäßig kontrollieren.
Eine 84-jährige Patientin nimmt dauerhaft Digoxin wegen Vorhofflimmerns. Heute legt sie ein Rezept über Clarithromycin wegen einer Bronchitis vor.
- Welches Risiko besteht?
- Auf welche Warnzeichen soll sie achten?
Lösung anzeigen
- Clarithromycin hemmt P-gp im Darm und im proximalen Tubulus, die Digoxin-Ausscheidung sinkt und der Spiegel steigt. Die altersbedingt reduzierte Nierenfunktion verstärkt das; Rücksprache mit der Ärztin wegen eines Antibiotikums ohne relevante P-gp-Hemmung oder einer Spiegelkontrolle.
- Frühzeichen einer Digitalisintoxikation sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Verwirrtheit und Gelbsehen, dazu ein langsamer oder unregelmäßiger Puls. Treten sie auf, muss sie sofort ärztlich abklären lassen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Digoxin trägt im Unterschied zu Digitoxin eine zusätzliche 12-OH-Gruppe. Sie macht das Molekül polarer und bestimmt damit die ganze Kinetik.
| Merkmal | Digoxin | Digitoxin |
|---|---|---|
| Polarität | hydrophiler | lipophil |
| Plasmaproteinbindung | gering | sehr hoch |
| Elimination | renal, unverändert | hepatisch (u. a. CYP3A4), enterohepatisch |
| Halbwertszeit | etwa 1,5 Tage | etwa 1 Woche |
| Niereninsuffizienz | kumuliert | kaum beeinflusst |
Bei Niereninsuffizienz ist Digitoxin deshalb die besser steuerbare Wahl. Der Preis ist die lange Halbwertszeit: Eine Intoxikation klingt nur langsam ab, und Enzyminduktoren wie Rifampicin senken den Spiegel.
Eine OH-Gruppe mehr: Digoxin ist polar, geht über die Niere und wirkt kürzer; Digitoxin ist lipophil, geht über die Leber und wirkt lange.
Teste dich
Aussage 1
Herzglykoside steigern die Kontraktilität über einen Anstieg von cAMP in der Herzmuskelzelle.
Herzglykoside wirken cAMP-unabhängig: Die Hemmung der Na⁺/K⁺-ATPase bremst über den Na⁺-Gradienten den Na⁺/Ca²⁺-Austauscher und erhöht so die Ca²⁺-Beladung.
Aussage 2
Digitoxin wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden und kumuliert daher bei Niereninsuffizienz.
Das gilt für Digoxin. Digitoxin ist lipophil, wird hepatisch abgebaut und ist bei Niereninsuffizienz kaum beeinflusst.
Aussage 3
Eine Hypokaliämie verstärkt Wirkung und Toxizität von Herzglykosiden.
K⁺ konkurriert mit dem Glykosid um die Bindungsstelle; bei niedrigem K⁺ bindet mehr Glykosid.
Reihenfolge
Aussage 5
Die Xanthopsie beruht auf einer Hemmung der Na⁺/K⁺-ATPase in den Photorezeptoren der Netzhaut.
Gelb-Grün-Sehen ist ein typisches Zeichen der Digitalisintoxikation und folgt aus demselben Target in der Retina.
Aussage 6
Bei HFrEF bessert Digoxin Symptome und Hospitalisierungsrate, verlängert aber nicht das Überleben.
Herzglykoside sind dort symptomatisches Reservemittel ohne Prognosegewinn.
Zuordnen
Warum?
Aussage 9
Verapamil senkt den Digoxinspiegel, weil es P-Glykoprotein induziert.
Verapamil hemmt P-gp, die intestinale und tubuläre Ausscheidung von Digoxin sinkt und der Spiegel steigt.
Prüferin fragt
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