Makrolide und Lincosamide
Makrolide und das Lincosamid Clindamycin hemmen an der 50S-Untereinheit die bakterielle Proteinbiosynthese. Den Kern bilden der Mechanismus am Peptidausgangstunnel, die MLSB-Kreuzresistenz, die CYP3A4-Hemmung der 14-gliedrigen Makrolide und das CDI-Risiko unter Clindamycin.
Dein roter Faden
- Einordnung: Makrolide (14-gliedrig: Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin; 15-gliedrig: Azithromycin) und das strukturell unverwandte Lincosamid Clindamycin hemmen die bakterielle Proteinbiosynthese.
- Mechanismus: Bindung an die 23S-rRNA der 50S-Untereinheit am Eingang des Peptidausgangstunnels blockiert Translokation und Kettenverlängerung, Clindamycin hemmt überlappend die Peptidyltransferase.
- Spektrum und Indikationen: grampositive Kokken und atypische Erreger, daher Pneumonie-Kombination, Penicillinallergie, H. pylori, Pertussis, nichttuberkulöse Mykobakterien; Clindamycin bei Anaerobiern, Knochen- und toxinvermittelten Infektionen.
- Resistenz: Erm-Methylierung der 23S-rRNA erzeugt die MLSB-Kreuzresistenz inklusive Clindamycin, Efflux über Mef-Pumpen betrifft nur Makrolide.
- Kinetik: Erythromycin ist säurelabil, Clarithromycin und Roxithromycin sind durch Modifikation an C6 bzw. C9 stabil, Azithromycin reichert sich im Gewebe an und hat eine Halbwertszeit von Tagen.
- UAW: Motilin-Rezeptor-Agonismus erklärt die GI-Beschwerden, hERG-Blockade die QT-Verlängerung, Clindamycin hat ein hohes CDI-Risiko.
- Wechselwirkungen: Erythromycin und Clarithromycin hemmen CYP3A4 mechanismusbasiert (Statine, Colchicin, Ergotamin, Ciclosporin), Azithromycin ist die interaktionsarme Alternative.
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Überblick
Makrolide sind 14- bis 16-gliedrige Makrolactone mit glykosidisch gebundenen Zuckern. Sie hemmen an der 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms die Proteinbiosynthese und wirken überwiegend bakteriostatisch. Lincosamide wie Clindamycin sind strukturell unverwandt (eine Aminosäure, amidisch an einen schwefelhaltigen Aminozucker gebunden). Sie binden aber an eine überlappende Stelle und teilen deshalb Resistenzmechanismen. Wirktyp und Resistenzbegriffe setzt die Seite Grundlagen der Antibiotikatherapie voraus.
- Spektrum: grampositive Kokken und atypische Erreger (Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen). Enterobacterales sind intrinsisch resistent, weil die großen Moleküle die äußere Membran kaum passieren.
- Intrazellulär wirksam: Die Substanzen sind lipophil und basisch und reichern sich in Phagozyten an → wirksam gegen zellwandlose und intrazelluläre Erreger, bei denen Betalactame versagen.
- Clindamycin: grampositive Kokken und Anaerobier, keine atypischen Erreger.
- Schwachpunkte: CYP3A4-Hemmung und QT-Verlängerung bei den 14-gliedrigen Makroliden, Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) unter Clindamycin.
Typischer Vertreter ist Clarithromycin: An ihm zeigen sich Spektrum und Interaktionspotenzial der Klasse.
- Prinzip: 6-O-Methyl-Erythromycin, dadurch säurestabil. Bindet an die 23S-rRNA.
- Kinetik: Abbau über CYP3A4 zum aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten. Zugleich starker CYP3A4- und P-gp-Hemmer.
- Einsatz: Atemwegsinfektionen, H. pylori, Mycobacterium-avium-Komplex.
- Besonderheit: häufig bitterer, metallischer Geschmack.
Vertreter
Alle Makrolide leiten sich vom Erythromycin ab. Halbsynthetische Modifikationen an C6 und C9 verhindern den säurekatalysierten Abbau und verlängern die Wirkdauer. Für die Praxis entscheidend ist die Ringgröße: Die 14-gliedrigen Makrolide hemmen CYP3A4, das 15-gliedrige Azalid Azithromycin kaum.
Wirkmechanismus
Makrolide binden an Domäne V der 23S-rRNA der 50S-Untereinheit. Die Bindungsstelle liegt am Eingang des Peptidausgangstunnels, direkt hinter dem Peptidyltransferasezentrum.
- Bindung: Die Desosamin-Aminogruppe und der Lactonring lagern sich an Adenin 2058 der 23S-rRNA an.
- Tunnelblockade: Die wachsende Peptidkette stößt nach wenigen Aminosäuren an das Makrolid → die Translokation stockt und die Peptidyl-tRNA dissoziiert vorzeitig ab.
- Folge: Die Proteinsynthese bricht ab → bakteriostatisch, bei hohen Konzentrationen gegen empfindliche Kokken auch bakterizid.
Clindamycin bindet überlappend im Peptidyltransferasezentrum (A- und P-Stelle) und hemmt die Knüpfung der Peptidbindung. Wegen der gemeinsamen Bindungsregion konkurrieren Makrolide und Clindamycin, eine Kombination ist sinnlos.
Erm-Methyltransferasen dimethylieren Adenin 2058 der 23S-rRNA. Damit sinkt die Affinität für Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B gleichzeitig (Kreuzresistenz). Sie ist konstitutiv oder durch Makrolide induzierbar.
Der zweite Mechanismus ist Efflux über Mef-Pumpen. Sie transportieren nur 14- und 15-gliedrige Makrolide aus der Zelle (M-Phänotyp), Clindamycin bleibt wirksam.
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Das hängt vom Resistenzmechanismus ab. Bei Efflux über Mef-Pumpen ist nur das Makrolid betroffen, Clindamycin erreicht das Ribosom weiterhin. Bei Erm-Methylierung (MLSB) ist die gemeinsame Bindungsstelle verändert, dann versagt auch Clindamycin. Bei induzierbarer MLSB-Resistenz erscheint Clindamycin im Test zunächst empfindlich, unter Therapie wird es aber unwirksam. Diese Form deckt der D-Test auf.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen aus dem Spektrum: atypische und intrazelluläre Erreger sowie grampositive Kokken bei Penicillinallergie.
- Ambulant erworbene Pneumonie: Makrolide erfassen atypische Erreger. Sie sind Kombinationspartner zum Betalactam bei mittelschwerer bis schwerer Pneumonie und Alternative bei Penicillinallergie.
- Streptokokken-Infektionen wie Tonsillopharyngitis bei Penicillinallergie. Die Resistenzlage ist zu beachten.
- Pertussis, Chlamydien, Shigellen, Campylobacter: vor allem Azithromycin.
- H. pylori: Clarithromycin, wegen zunehmender Resistenz nur resistenzgerecht (Gastritis und Helicobacter-pylori-Infektion).
- Nichttuberkulöse Mykobakterien: Clarithromycin oder Azithromycin sind das Rückgrat der Kombinationstherapie (Tuberkulose).
- Clindamycin: Haut-, Weichteil-, Knochen- und Gelenkinfektionen (gute Knochengängigkeit), Anaerobier, toxinvermittelte Infektionen wie nekrotisierende Fasziitis und Toxic-Shock-Syndrom. Es hemmt die Toxinsynthese unabhängig von der Wachstumsphase. Außerdem bei Toxoplasmose (Protozoeninfektionen).
- Immunmodulation (Azithromycin): Es dämpft die Neutrophilenaktivität und die Zytokinfreisetzung und hemmt Quorum sensing und Biofilm. Langzeittherapie deshalb bei Mukoviszidose mit Pseudomonas-Infektion, im Einzelfall zur Exazerbationsprophylaxe bei COPD. Der Resistenzdruck spricht gegen einen breiten Einsatz.
Pharmakokinetik
Die Kinetik unterscheidet die Vertreter stärker als das Spektrum.
- Säurelabilität (Erythromycin): Im Magen greift die 6-OH-Gruppe die 9-Ketogruppe intramolekular an → inaktives Halbketal und Spiroketal. Daher sind magensaftresistente Arzneiformen oder Ester nötig. Die 6-O-Methylierung (Clarithromycin) und der 9-Oximether (Roxithromycin) blockieren diese Reaktion.
- Azithromycin: Als zweibasiges Molekül wird es in sauren Lysosomen von Phagozyten und Gewebe abgefangen (Ionenfalle). Daraus folgen ein sehr großes Verteilungsvolumen, niedrige Serumspiegel und eine \(t_{1/2}\) von mehreren Tagen → Therapie über drei bis fünf Tage. Ausscheidung überwiegend biliär.
- CYP3A4: Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Clindamycin werden hepatisch über CYP3A4 abgebaut.
- Clindamycin: gute orale Bioverfügbarkeit. Der Phosphatester dient als wasserlösliches Prodrug für i.v. und topische Gabe, der Palmitatester als Saft (geschmacksneutral). Kaum liquorgängig.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist meist gut verträglich. Die typischen UAW lassen sich aus Nebenwirkungen an körpereigenen Rezeptoren und Kanälen ableiten.
Erythromycin und sein Säureabbauprodukt aktivieren den Motilin-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor in Antrum und Duodenum. Sie lösen dort propulsive Kontraktionen wie im interdigestiven Motorkomplex aus.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Übelkeit, Bauchkrämpfe, Diarrhö (häufig) | Motilin-Rezeptor-Agonismus, Erythromycin > Clarithromycin > Azithromycin |
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de pointes (selten) | Blockade der hERG-K⁺-Kanäle (I_Kr) → verzögerte Repolarisation, Erythromycin i.v. am stärksten (Herzrhythmusstörungen) |
Leber |
Cholestatische Hepatitis (selten) | idiosynkratische Reaktion, vor allem unter Erythromycin |
Mund |
Geschmacksstörung | Clarithromycin |
Magen-Darm |
CDI, vor allem unter Clindamycin (häufiger als bei den meisten Antibiotika) | Clindamycin unterdrückt die anaerobe Kolonflora → Überwucherung mit C. difficile (Glykopeptide) |
Eine Patientin nimmt seit acht Tagen Clindamycin nach einer Zahnwurzelbehandlung. Sie hat seit gestern wässrige Durchfälle mit Bauchkrämpfen und verlangt Loperamid.
- Woran ist zu denken?
- Ist Loperamid sinnvoll?
Lösung anzeigen
- An eine Clostridioides-difficile-Infektion. Clindamycin unterdrückt die anaerobe Kolonflora besonders stark, sodass toxinbildende C. difficile überwuchern können. Die Patientin sollte umgehend ärztlich abklären lassen, ob Clindamycin abgesetzt und eine gezielte Therapie begonnen wird.
- Nein. Ein Motilitätshemmer verlängert die Verweildauer der Toxine im Darm und kann den Verlauf verschlechtern. Bis zur Abklärung gelten Flüssigkeits- und Elektrolytersatz.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Erythromycin und Clarithromycin hemmen CYP3A4 mechanismusbasiert: Ein N-demethylierter Nitroso-Metabolit bindet fest an das Häm-Eisen, die Hemmung hält über das Therapieende hinaus an (Prinzip: Arzneimittelwechselwirkungen). Clarithromycin hemmt zusätzlich P-gp.
- Statine: Spiegel von Simvastatin und Lovastatin ↑ → Myopathie, Rhabdomyolyse. Die Kombination ist kontraindiziert, Atorvastatin ist eingeschränkt betroffen.
- Colchicin: CYP3A4- und P-gp-Hemmung → lebensbedrohliche Toxizität.
- Ergotamin: Ergotismus mit Vasospasmen und Ischämie, kontraindiziert.
- Ciclosporin, Tacrolimus: Spiegel ↑ → Nephrotoxizität, Spiegelkontrolle nötig.
- Digoxin: P-gp-Hemmung durch Clarithromycin → Spiegel ↑.
- QT-verlängernde Kombinationen: Klasse-III-Antiarrhythmika, Antipsychotika, Citalopram, Fluorchinolone, Hypokaliämie → additives Risiko. Kontraindiziert bei bekannter QT-Verlängerung.
- Azithromycin: praktisch keine CYP3A4-Hemmung → interaktionsarme Alternative. Das QT-Risiko bleibt, ist aber geringer.
Die CYP3A4-Hemmung kann Rhabdomyolyse bzw. eine tödliche Colchicin-Vergiftung auslösen. Das Statin pausieren oder auf Azithromycin ausweichen. Colchicin bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht kombinieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die halbsynthetischen Makrolide unterscheiden sich vor allem in Säurestabilität, Halbwertszeit und CYP3A4-Hemmung.
| Merkmal | Erythromycin | Clarithromycin | Roxithromycin | Azithromycin |
|---|---|---|---|---|
| Ring | 14 | 14 | 14 | 15 (Azalid) |
| Säurestabilität | gering | gut | gut | gut |
| CYP3A4-Hemmung | stark | stark | schwach | kaum |
| Halbwertszeit | kurz | mittel | mittel | Tage |
| H. influenzae | schwach | mäßig | schwach | gut |
| GI-Verträglichkeit | schlecht | mäßig | gut | gut |
Bei Älteren und bei Komedikation mit Statinen, Antikoagulanzien oder QT-verlängernden Stoffen ist Azithromycin das Makrolid der Wahl. Der Stickstoff im erweiterten Ring nimmt ihm die CYP3A4-Affinität. Erythromycin gilt wegen der höchsten kardialen Toxizität und schlechten Verträglichkeit als überholt.
- Clindamycin vs. Makrolide: gleiche Bindungsregion, aber Anaerobier- statt Atypischen-Spektrum, gute Knochengängigkeit, Toxinhemmung. Dafür ist das CDI-Risiko deutlich höher.
Teste dich
Aussage 1
Efflux über Mef-Pumpen betrifft 14- und 15-gliedrige Makrolide, nicht aber Clindamycin.
Mef-Pumpen transportieren nur Makrolide aus der Zelle (M-Phänotyp), Clindamycin erreicht das Ribosom weiterhin.
Aussage 2
Clarithromycin wird über CYP3A4 zu einem aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten abgebaut.
Der 14-Hydroxy-Metabolit trägt zur antibakteriellen Wirkung bei, gleichzeitig hemmt Clarithromycin CYP3A4 selbst.
Aussage 3
Azithromycin hemmt CYP3A4 stärker als Clarithromycin.
Umgekehrt: Clarithromycin ist ein starker mechanismusbasierter CYP3A4-Hemmer, Azithromycin hemmt CYP3A4 praktisch nicht und gilt als interaktionsarme Alternative.
Aussage 4
Die Erm-vermittelte Methylierung der 23S-rRNA macht Erreger gegen Makrolide resistent, Clindamycin bleibt aber wirksam.
Die Methylierung verändert die gemeinsame Bindungsregion. Sie führt zur MLSB-Kreuzresistenz gegen Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B. Nur bei Efflux über Mef-Pumpen bleibt Clindamycin wirksam.
Aussage 5
Die gastrointestinalen Beschwerden unter Erythromycin beruhen auf einem Agonismus am Motilin-Rezeptor.
Erythromycin und sein Säureabbauprodukt aktivieren den Motilin-Rezeptor in Antrum und Duodenum und lösen propulsive Kontraktionen aus.
Zuordnen
Aussage 7
Clindamycin erfasst atypische Erreger wie Mykoplasmen und Legionellen besonders gut.
Clindamycin wirkt auf grampositive Kokken und Anaerobier, nicht auf atypische Erreger. Diese sind die Domäne der Makrolide.
Warum?
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