Zytostatische Antibiotika
Zytostatische Antibiotika sind DNA-schädigende Naturstoffe aus Streptomyces und ihre Abkömmlinge. Im Kern stehen die Anthrazykline: drei Mechanismen (Interkalation, Topoisomerase-II-Hemmung, Redoxcycling) und ihre kumulative Kardiotoxizität. Dazu kommen Bleomycin mit seiner Lungentoxizität und das Paravasatrisiko.
Dein roter Faden
- Einordnung: Zytostatische Antibiotika sind Streptomyces-Naturstoffe; Kern sind die Anthrazykline mit Doxorubicin als typischem Vertreter, daneben Mitoxantron, Bleomycin, Mitomycin und Dactinomycin.
- Mechanismus der Anthrazykline: Interkalation, Stabilisierung des Topoisomerase-II-Spaltkomplexes mit Doppelstrangbrüchen und Radikalbildung durch Redoxcycling und Eisenkomplexe.
- Andere Mechanismen: Bleomycin spaltet DNA über einen Fe-O₂-Komplex, Mitomycin alkyliert nach bioreduktiver Aktivierung, Dactinomycin hemmt die Transkription.
- Kardiotoxizität: akut meist reversibel, chronisch-kumulativ als irreversible Kardiomyopathie; daher Lebenszeitdosis, LVEF-Kontrolle und Dexrazoxan als Eisenchelator und Topo-IIβ-Blocker.
- Bleomycin und Lunge: wenig Bleomycin-Hydrolase in Lunge und Haut erklärt Lungenfibrose und Hautreaktionen; kaum myelotoxisch, renal eliminiert, Vorsicht bei hoher Sauerstoffkonzentration.
- Paravasatrisiko: Anthrazykline, Mitomycin und Dactinomycin verursachen fortschreitende Gewebsnekrosen.
- Interaktionen und Varianten: additive Kardiotoxizität mit Trastuzumab und Mediastinalbestrahlung; Epirubicin und liposomales Doxorubicin sind weniger kardiotoxisch, liposomal mit Hand-Fuß-Syndrom.
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Überblick
Zytostatische Antibiotika sind Naturstoffe aus Streptomyces-Arten und deren Abkömmlinge. Sie binden an die DNA und stören Replikation und Transkription. Als Antiinfektiva sind sie zu toxisch. Die Gruppe ist chemisch heterogen, deshalb unterscheiden sich Mechanismus und Toxizitätsprofil deutlich.
- Anthrazykline: tetracyclisches Chinon-Aglykon mit Aminozucker (Daunosamin); Rückgrat vieler Schemata bei Mammakarzinom, Lymphomen und Leukämien.
- Anthrachinon: Mitoxantron, synthetisch und ohne Zucker, bildet weniger Radikale.
- Bleomycin: Glykopeptid, das die DNA spaltet; kaum myelotoxisch.
- Mitomycin: Prodrug, das nach Reduktion alkyliert.
- Dactinomycin: Transkriptionshemmer, vor allem bei kindlichen Tumoren.
Typischer Vertreter ist Doxorubicin: An ihm lassen sich Wirkprinzip und dosislimitierende Kardiotoxizität der Anthrazykline zeigen.
- Prinzip: interkaliert, vergiftet Topoisomerase II, bildet Radikale durch Redoxcycling.
- Kinetik: nur i.v.; hepatische Reduktion zu Doxorubicinol, biliäre Ausscheidung.
- Einsatz: Mammakarzinom, Lymphome, Sarkome.
- Besonderheit: kumulative Kardiotoxizität, daher begrenzt eine Lebenszeitdosis die Therapie.
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach dem Mechanismus, der sich aus der Struktur ergibt. Planares Chinon-Ringsystem heißt Interkalation und Redoxcycling, ein Metallkomplex heißt Strangspaltung, ein reduzierbares Chinon mit Aziridin heißt Alkylierung. Gemeinsam sind ihnen die parenterale oder lokale Gabe und die Schädigung proliferierender Gewebe.
Wirkmechanismus
Die Anthrazykline wirken über drei Mechanismen, die sich addieren. Die Funktion der Topoisomerasen setzt die Seite Topoisomerase-Hemmstoffe voraus, allgemeine Prinzipien die Seite Zytostatika allgemein.
- Interkalation: Das planare Ringsystem schiebt sich zwischen benachbarte Basenpaare, der Aminozucker liegt in der kleinen Furche. Die Helix wird entwunden, DNA- und RNA-Polymerasen stocken.
- Topoisomerase-II-Gift: Der kovalente Enzym-DNA-Spaltkomplex wird stabilisiert, die Religation bleibt aus → Doppelstrangbrüche → Apoptose.
- Redoxcycling: Flavoenzyme reduzieren das Chinon zum Semichinon-Radikal, das O₂ zu Superoxid reduziert und sich dabei zurückbildet. Anthrazyklin-Fe³⁺-Komplexe erzeugen daraus über die Fenton-Reaktion Hydroxylradikale → Lipidperoxidation, vor allem in Mitochondrien.
Die Antitumorwirkung tragen vor allem Interkalation und Topoisomerase-II-Hemmung. Die Kardiotoxizität geht auf Radikale und die Hemmung der kardialen Topoisomerase IIβ zurück. Mitoxantron lässt sich schlechter reduzieren und betreibt daher weniger Redoxcycling.
- Bleomycin: bindet Fe²⁺ und O₂; der aktivierte Komplex setzt Radikale direkt an der DNA frei → Einzel- und Doppelstrangbrüche.
- Mitomycin: Nach Reduktion des Chinons werden Aziridin und Carbamat reaktiv → bifunktionelle Alkylierung mit DNA-Quervernetzung. Die Aktivierung gelingt bevorzugt in hypoxischem Gewebe, weil O₂ die Reduktion umkehrt.
- Dactinomycin: interkaliert an GpC-Sequenzen, die Peptidringe blockieren die RNA-Polymerase → Transkription ↓.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen dem Toxizitätsprofil. Die myelotoxischen Anthrazykline stehen in Kombinationsschemata, das kaum myelotoxische Bleomycin ergänzt myelotoxische Partner.
- Doxorubicin: Mammakarzinom (AC-Schema, hoch emetogen, siehe Chemotherapie-induzierte Übelkeit), Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, Sarkome.
- Epirubicin: vor allem Mammakarzinom.
- Daunorubicin: akute Leukämien.
- Mitoxantron: akute myeloische Leukämie, Prostatakarzinom; Reserve bei hochaktiver Multipler Sklerose.
- Bleomycin: Hodentumoren (mit Cisplatin und Etoposid), Hodgkin-Lymphom.
- Mitomycin: intravesikal beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom zur Rezidivprophylaxe (kaum systemische Resorption), systemisch beim Analkarzinom; subkonjunktival als Fibrosehemmer in der Glaukomchirurgie.
- Dactinomycin: Wilms-Tumor, Rhabdomyosarkom.
Pharmakokinetik
Alle Vertreter werden i.v. oder lokal gegeben, weil sie oral kaum bioverfügbar und lokal stark gewebetoxisch sind.
- Anthrazykline hepatisch: Carbonylreduktion zum kardiotoxischen Doxorubicinol, Ausscheidung überwiegend biliär → bei erhöhtem Bilirubin Dosis reduzieren.
- Rotfärbung des Urins: Eigenfarbe des Wirkstoffs, harmlos und vorübergehend (Mitoxantron: blaugrün).
- Liposomales Doxorubicin: PEG-Liposomen entgehen dem mononukleären Phagozytensystem → lange Zirkulation, Anreicherung im Tumor über durchlässige Gefäße, niedrige Spitzenspiegel am Herzen.
- Bleomycin renal: Dosis an die Nierenfunktion anpassen. Die inaktivierende Bleomycin-Hydrolase fehlt weitgehend in Lunge und Haut.
Unerwünschte Wirkungen
Gemeinsam ist der Klasse die Schädigung proliferierender Gewebe. Bei den Anthrazyklinen limitiert akut das Knochenmark, langfristig das Herz.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut · Haut |
Myelosuppression, Mukositis, Alopezie | Teilungsaktive Zellen in Knochenmark, Schleimhaut und Haarfollikel; bei Bleomycin gering |
Herz |
akute Kardiotoxizität | Arrhythmien, EKG-Veränderungen, selten Perimyokarditis; meist reversibel |
Herz |
chronisch-kumulative Kardiotoxizität | Radikale und Topo-IIβ-Hemmung → Untergang von Kardiomyozyten → dilatative Kardiomyopathie, auch Jahre später, irreversibel |
Haut |
Gewebsnekrose bei Paravasat | Bindung an die DNA gesunder Zellen, Freisetzung aus untergegangenen Zellen → fortschreitende Nekrose |
Haut |
Hand-Fuß-Syndrom (liposomal) | lange Zirkulation, Austritt in Kapillaren der Akren |
Atmung |
Lungenfibrose (Bleomycin) | wenig Bleomycin-Hydrolase → Radikale → Pneumonitis → Fibrose |
Haut |
Hyperpigmentierung, Fieber (Bleomycin) | wenig Hydrolase in der Haut, Zytokinfreisetzung |
Das Risiko der Kardiomyopathie steigt mit der Summe aller je gegebenen Anthrazyklin-Dosen (kumulative Kardiotoxizität). Die Lebenszeitdosis ist die kumulative Grenze, oberhalb derer dieses Risiko steil ansteigt; Vorbehandlungen mit anderen Anthrazyklinen und Mitoxantron werden angerechnet.
Die Herzfunktion (LVEF) wird vor und während der Therapie kontrolliert, die Folgen behandelt man wie eine Herzinsuffizienz. Dexrazoxan schützt das Herz doppelt: Sein hydrolysierter Metabolit chelatiert Eisen und verhindert so Anthrazyklin-Eisen-Komplexe und Fenton-Radikale; zudem blockiert es die Topoisomerase IIβ katalytisch, so dass Anthrazykline dort keine Spaltkomplexe bilden. Zur Rolle als Paravasat-Antidot siehe Supportivtherapie, zur Bleomycin-Lunge siehe Lungenfibrose.
Antwort anzeigen
Kardiomyozyten teilen sich praktisch nicht mehr, verlorene Zellen werden also nicht ersetzt. Sie sind reich an Mitochondrien, in denen Redoxcycling und Eisen Radikale erzeugen, besitzen aber wenig Katalase und Glutathionperoxidase. Zusätzlich exprimieren sie Topoisomerase IIβ, deren Hemmung Doppelstrangbrüche und mitochondriale Dysfunktion auslöst. Weil sich diese Schäden summieren, ist die Toxizität kumulativ.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus der Toxizität für Herz, Knochenmark und Lunge.
- Kardiale Vorschädigung: Herzinsuffizienz, deutlich reduzierte LVEF, kürzlich zurückliegender Infarkt → keine Anthrazykline und kein Mitoxantron.
- Ausgeschöpfte Lebenszeitdosis: Vorbehandlungen werden mitgezählt.
- Schwere Leberfunktionsstörung, ausgeprägte Myelosuppression, Schwangerschaft.
- Trastuzumab: additive Kardiotoxizität, daher sequenziell statt gleichzeitig (HER2-Antikörper).
- Mediastinalbestrahlung: addiert den Myokardschaden.
- Cisplatin: Die Nephrotoxizität verzögert die Ausscheidung von Bleomycin → mehr Lungentoxizität.
Hohe inspiratorische Sauerstoffkonzentrationen, etwa bei einer Narkose, können nach Bleomycin über zusätzliche Radikalbildung ein akutes Lungenversagen auslösen. Die Vorbehandlung muss deshalb dem Anästhesieteam bekannt sein.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Kleine Strukturänderungen und die Arzneiform verschieben bei Doxorubicin vor allem Elimination und Kardiotoxizität.
| Merkmal | Doxorubicin | Epirubicin | liposomales Doxorubicin |
|---|---|---|---|
| Struktur | Referenz | 4’-Epimer des Zuckers | Doxorubicin in PEG-Liposomen |
| Elimination | Reduktion, biliär | zusätzlich Glucuronidierung → schneller | stark verzögert |
| Kardiotoxizität | hoch | geringer je Dosis, höhere Lebenszeitdosis | deutlich geringer |
| Typisch | Myelosuppression, Mukositis | wie Doxorubicin | Hand-Fuß-Syndrom |
Liposomale und konventionelle Form sind nicht austauschbar. Bleomycin ist die Ausnahme ohne relevante Myelotoxizität, deshalb lässt es sich mit myelotoxischen Partnern kombinieren.
Teste dich
Aussage 1
Mitomycin ist ein Prodrug, das nach Reduktion seines Chinons die DNA bifunktionell alkyliert und quervernetzt.
Nach bioreduktiver Aktivierung werden Aziridin und Carbamat reaktiv. Die Aktivierung gelingt bevorzugt in hypoxischem Gewebe.
Lückentext
Aussage 3
Die Rotfärbung des Urins nach Doxorubicin beruht auf der Eigenfarbe des Wirkstoffs und ist harmlos.
Die rote Eigenfarbe des Anthrazyklins färbt den Urin vorübergehend. Eine Hämaturie liegt nicht vor.
Aussage 4
Bleomycin ist das zytostatische Antibiotikum, bei dem die Myelosuppression die Therapie typischerweise limitiert.
Bleomycin ist kaum myelotoxisch. Es limitieren Lungenfibrose und Hautreaktionen, deshalb lässt es sich gut mit myelotoxischen Partnern kombinieren.
Wer bin ich?
Aussage 6
Anthrazykline werden überwiegend renal eliminiert, die Dosis richtet sich daher vor allem nach der Nierenfunktion.
Anthrazykline werden hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden, angepasst wird bei erhöhtem Bilirubin. Renal eliminiert wird Bleomycin.
Warum?
Zuordnen
Aussage 9
Epirubicin ist je Dosis stärker kardiotoxisch als Doxorubicin, weil es zusätzlich glucuronidiert wird.
Epirubicin ist je Dosis weniger kardiotoxisch und erlaubt eine höhere Lebenszeitdosis. Die zusätzliche Glucuronidierung beschleunigt seine Elimination.
Prüferin fragt
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