Glykopeptide
Glykopeptide und Lipoglykopeptide hemmen die Zellwandsynthese grampositiver Bakterien, indem sie den D-Alanyl-D-Alanin-Terminus der Zellwandvorstufe maskieren. Sie sind Reserveantibiotika gegen MRSA. Den Kern bilden Mechanismus und VRE-Resistenz, TDM und Nephrotoxizität von Vancomycin sowie die orale Therapie der Clostridioides-difficile-Infektion mit Vancomycin oder Fidaxomicin.
Dein roter Faden
- Einordnung: Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin) und Lipoglykopeptide (Dalbavancin) sind Reserveantibiotika gegen grampositive Erreger inklusive MRSA. Fidaxomicin ist ein makrozyklisches Antibiotikum für die CDI.
- Mechanismus: Sie binden über Wasserstoffbrücken an D-Ala-D-Ala von Lipid II und blockieren sterisch Transglykosylierung und Transpeptidierung. Sie maskieren das Substrat, nicht das Enzym.
- Spektrum und Resistenz: Sie wirken nur grampositiv, weil das große Molekül die äußere Membran nicht passiert. VRE bauen D-Ala-D-Lac ein und senken so die Affinität drastisch.
- Kinetik: Die Substanzen werden oral nicht resorbiert und Vancomycin wird renal eliminiert, deshalb TDM und Dosisanpassung an die Nierenfunktion. Teicoplanin und Dalbavancin haben sehr lange Halbwertszeiten.
- UAW: Typisch sind die histaminvermittelte Infusionsreaktion bei zu schneller Infusion, Nephrotoxizität, seltener Ototoxizität sowie Neutropenie bei langer Therapie.
- Wechselwirkungen: Nephro- und Ototoxizität addieren sich, vor allem mit Aminoglykosiden. Fidaxomicin ist P-gp-Substrat.
- CDI: Oral wird Fidaxomicin bevorzugt, weil es das Mikrobiom schont und weniger Rezidive auslöst. Vancomycin oral ist die Alternative, i.v. wirkt es bei CDI nicht.
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Überblick
Glykopeptide sind große, polare Antibiotika. Sie hemmen die Zellwandsynthese grampositiver Bakterien, indem sie an den D-Alanyl-D-Alanin-Terminus der Zellwandvorstufe binden. Anders als Betalactame blockieren sie nicht das Enzym, sondern maskieren das Substrat. Deshalb bleiben sie auch gegen MRSA wirksam.
- Glykopeptide: Vancomycin, Teicoplanin.
- Lipoglykopeptide: Dalbavancin. Eine lipophile Seitenkette verankert das Molekül in der Bakterienmembran, die Halbwertszeit ist sehr lang.
- Spektrum: nur grampositiv. Erfasst werden Staphylokokken inklusive MRSA, Streptokokken, Enterokokken und C. difficile.
- Stellenwert: Reserve bei MRSA und bei Betalactam-Allergie, systemisch nur parenteral. Oral werden sie bei der Clostridioides-difficile-Infektion gegeben.
- Fidaxomicin: kein Glykopeptid, sondern ein makrozyklisches Antibiotikum. Es steht hier als Vergleichssubstanz bei der Clostridioides-difficile-Infektion.
Der typische Vertreter ist Vancomycin.
- Prinzip: bindet D-Ala-D-Ala von Lipid II → Zellwandsynthese ↓, langsam bakterizid
- Kinetik: oral nicht resorbiert, unverändert renal eliminiert, Steuerung über Spiegel (TDM)
- Einsatz: i.v. bei MRSA-Infektionen und Endokarditis sowie bei Betalactam-Allergie, oral bei Clostridioides-difficile-Infektion
- Besonderheit: Infusionsreaktion bei zu schneller Infusion, nephrotoxisch
Vertreter
Die Glykopeptide teilen Target und Spektrum. Sie unterscheiden sich vor allem in der Kinetik: Vancomycin hat eine Halbwertszeit von Stunden. Teicoplanin und Dalbavancin bleiben durch hohe Albuminbindung bzw. Membranverankerung tage- bis wochenlang im Körper. Fidaxomicin wird oral kaum resorbiert und wirkt nur im Darmlumen.
Wirkmechanismus
Glykopeptide greifen außen an der Cytoplasmamembran an. Dort wird das Peptidoglykan aus Lipid II aufgebaut. Lipid II ist der Lipidträger mit dem Muramylpentapeptid, das auf D-Ala-D-Ala endet. Die allgemeinen Prinzipien der Zellwandhemmer stehen bei den Grundlagen der Antibiotikatherapie.
- Bindung: Vancomycin lagert sich mit fünf Wasserstoffbrücken an den D-Ala-D-Ala-Terminus an.
- Sterische Blockade: Die Transglykosylierung (Einbau in die Glykankette) wird gehemmt, ebenso die Transpeptidierung (Quervernetzung durch die PBP).
- Folge: Die Zellwand ist instabil, der Effekt ist langsam bakterizid. Bei Enterokokken wirkt Vancomycin nur bakteriostatisch.
Nur grampositiv, weil das Molekül mit etwa 1.450 Da zu groß für die Porine der äußeren Membran gramnegativer Bakterien ist.
Lipoglykopeptide verankern sich zusätzlich über ihre lipophile Seitenkette in der Membran. Dadurch steigt die Affinität zum Target.
VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken) tragen vanA- oder vanB-Gene. Sie bauen die Vorstufe auf D-Ala-D-Lac um. Die Esterbindung ersetzt die Amidbindung: Eine Wasserstoffbrücke fehlt, und der Ester-Sauerstoff stößt das Antibiotikum ab. Die Affinität sinkt um etwa drei Zehnerpotenzen. VanA-Stämme sind gegen Vancomycin und Teicoplanin resistent, VanB-Stämme bleiben meist teicoplaninempfindlich. Ausweichen lässt sich auf Linezolid oder Daptomycin.
Fidaxomicin bindet die bakterielle RNA-Polymerase und verhindert beim Transkriptionsstart, dass sich die DNA-Doppelhelix öffnet. Die Bindungsstelle unterscheidet sich von der des Rifampicins, eine Kreuzresistenz besteht daher nicht. Das Spektrum ist schmal: C. difficile wird erfasst, Bacteroides nicht.
Betalactame hemmen das Enzym (PBP), Glykopeptide maskieren das Substrat (D-Ala-D-Ala). Daher wirken Glykopeptide auch bei MRSA. Resistenz entsteht durch den Umbau des Substrats.
Wirkungen und Anwendung
Systemisch eingesetzt werden Glykopeptide dort, wo Betalactame nicht wirken oder nicht vertragen werden.
- MRSA: Bakteriämie, Endokarditis, Knochen- und Gelenkinfektionen sowie die nosokomiale Pneumonie. Bei MRSA-Verdacht wird kalkuliert behandelt, ohne Nachweis wird abgesetzt. Den Resistenzmechanismus erklären die Betalactam-Antibiotika.
- Betalactam-Allergie: Alternative bei schweren grampositiven Infektionen.
- Fremdkörperinfektionen: Koagulase-negative Staphylokokken und Enterococcus faecium.
- Dalbavancin: akute Haut- und Weichgewebeinfektionen. Wenige Infusionen decken die ganze Therapie ab, deshalb ist eine ambulante Behandlung ohne Dauerkatheter möglich.
- Grenze: Gegen MSSA wirken staphylokokkenwirksame Betalactame schneller bakterizid. Nach dem Antibiogramm wird deshalb umgestellt.
Clostridioides-difficile-Infektion
Die Clostridioides-difficile-Infektion ist die wichtigste Komplikation einer Antibiotikatherapie im Darm.
Toxinvermittelte Kolitis durch C. difficile (Toxine A und B). Sie entsteht meist, nachdem Antibiotika die Kolonflora gestört haben und die überlebenden Sporen auskeimen.
- Risikoantibiotika: Clindamycin, Fluorchinolone, Cephalosporine und Aminopenicilline. PPI begünstigen die Infektion zusätzlich.
- Therapie: Das auslösende Antibiotikum wird abgesetzt. Bevorzugt ist Fidaxomicin oral, Vancomycin oral ist gleichwertig, wenn Fidaxomicin nicht verfügbar ist. Bei Kindern ist Vancomycin Erstlinie.
- Rezidiv: Fidaxomicin oder Vancomycin im Ausschleichschema, bei mehrfachen Rezidiven ein Stuhltransfer. Die allgemeine Therapie steht bei der Diarrhö.
- Prophylaxe: nicht empfohlen, weil sie das Mikrobiom stört und VRE selektiert.
Pharmakokinetik
Die Kinetik folgt aus Molekülgröße und Polarität.
- Keine orale Resorption: Vancomycin und Fidaxomicin bleiben im Darmlumen. Oral wirken sie deshalb lokal bei CDI, systemisch aber nicht.
- Renale Elimination: Vancomycin wird unverändert glomerulär filtriert. Die Dosis wird an die Nierenfunktion angepasst.
- TDM: Vancomycin wird über Talspiegel oder AUC gesteuert. Ziel ist eine ausreichende Exposition ohne Nephrotoxizität (TDM).
- Lange Halbwertszeit: Bei Teicoplanin beträgt sie Tage, bei Dalbavancin über eine Woche. Ursache sind die hohe Plasmaproteinbindung und beim Lipoglykopeptid die Membranverankerung.
- Verteilung: schlecht liquorgängig.
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Intravenös gegebenes Vancomycin wird renal eliminiert und gelangt kaum ins Kolonlumen, wo die Erreger und ihre Toxine sitzen. Oral wird es nicht resorbiert. So entstehen im Kolon sehr hohe Konzentrationen bei minimaler systemischer Belastung. Bei Ileus gibt man es über eine Sonde oder rektal, nicht intravenös.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW betreffen das systemisch gegebene Vancomycin. Teicoplanin und Dalbavancin lösen seltener Infusionsreaktionen aus und sind weniger nephrotoxisch.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Vancomycin-Infusionsreaktion (Flush an Oberkörper und Gesicht, Pruritus, Hypotonie) | direkte, nicht IgE-vermittelte Mastzelldegranulation mit Histaminfreisetzung, abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit → langsam infundieren, ggf. H1-Antihistaminikum; keine Allergie |
Niere |
Nephrotoxizität | Akkumulation in proximalen Tubuluszellen mit oxidativem Stress; Risiko ↑ bei hohen Spiegeln, langer Therapie und Kombinationen |
Ohr |
Ototoxizität (Tinnitus, Hörverlust) | selten, vor allem bei hohen Spiegeln und zusammen mit Aminoglykosiden |
Blut |
Neutropenie, Thrombozytopenie | meist nach über einer Woche Therapie, immunvermittelt und reversibel → Blutbild kontrollieren |
Gefäße |
Phlebitis | lokale Gefäßreizung durch die Infusionslösung |
Magen-Darm |
Gastrointestinale Beschwerden (Fidaxomicin, Vancomycin oral) | lokale Wirkung, kaum systemische Exposition |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Relevant sind vor allem additive Organtoxizitäten. Pharmakokinetische Interaktionen über CYP spielen bei den Glykopeptiden keine Rolle.
- Kontraindikation: Überempfindlichkeit. Eine Kreuzallergie zwischen Vancomycin und Teicoplanin ist möglich. Eine frühere Infusionsreaktion ist keine Kontraindikation.
- Nephrotoxische Kombinationen: Aminoglykoside, Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Tacrolimus, Cisplatin, NSAR und Kontrastmittel wirken additiv. Unter Piperacillin-Tazobactam wurde gehäuft akutes Nierenversagen beobachtet.
- Ototoxische Kombinationen: Aminoglykoside, Schleifendiuretika (hochdosiert) und Cisplatin.
- Fidaxomicin: Es ist P-gp-Substrat. Starke P-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin, Clarithromycin oder Verapamil erhöhen die systemischen Spiegel, die Kombination wird nicht empfohlen.
Nephro- und Ototoxizität addieren sich. Die Kombination nur bei klarer Indikation einsetzen und dabei Spiegel und Kreatinin engmaschig kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die systemischen Vertreter unterscheiden sich in Halbwertszeit, Verträglichkeit und Applikation. Fidaxomicin hat ein anderes Target und wirkt nur lokal.
| Merkmal | Vancomycin | Teicoplanin | Dalbavancin | Fidaxomicin |
|---|---|---|---|---|
| Target | D-Ala-D-Ala | D-Ala-D-Ala | D-Ala-D-Ala + Membrananker | RNA-Polymerase |
| Applikation | i.v.; oral bei CDI | i.v., i.m. | i.v. | oral |
| Halbwertszeit | Stunden | Tage | über eine Woche | wirkt lokal |
| TDM | Standard | bei schweren Infektionen | nein | nein |
| Besonderheit | Infusionsreaktion, nephrotoxisch | besser verträglich, VanB meist empfindlich | ambulante Kurzgabe | schont das Mikrobiom |
Bei der CDI heilen orales Vancomycin und Fidaxomicin die Erstepisode vergleichbar gut. Fidaxomicin senkt die Rezidivrate, weil es die Bacteroides-reiche Kolonflora schont, und ist deshalb bevorzugt. Vancomycin ist günstiger, selektiert aber VRE.
Teste dich
Aussage 1
Dalbavancin hat eine Halbwertszeit von über einer Woche, sodass wenige Infusionen die gesamte Therapie abdecken.
Hohe Plasmaproteinbindung und Membranverankerung über die lipophile Seitenkette verlängern die Halbwertszeit. Das ermöglicht eine ambulante Kurzgabe.
Warum?
Wer bin ich?
Aussage 4
Bei einer C.-difficile-Infektion ist intravenös gegebenes Vancomycin wirksam, weil es über die Galle ins Kolon gelangt.
Vancomycin i.v. wird renal eliminiert und erreicht das Kolonlumen kaum. Bei CDI wird es oral gegeben, bei Ileus über eine Sonde oder rektal.
Aussage 5
Die Vancomycin-Infusionsreaktion beruht auf einer direkten, nicht IgE-vermittelten Histaminfreisetzung aus Mastzellen.
Die Reaktion hängt von der Infusionsgeschwindigkeit ab und ist keine Allergie. Langsames Infundieren beugt ihr vor.
Zuordnen
Aussage 7
Fidaxomicin hemmt die bakterielle RNA-Polymerase und schont durch sein schmales Spektrum die Bacteroides-Flora.
Durch das schmale Spektrum bleibt die Kolonflora erhalten. Das erklärt die niedrigere Rezidivrate im Vergleich zu oralem Vancomycin.
Aussage 8
Glykopeptide wirken bei MRSA, weil sie das veränderte Penicillin-bindende Protein direkt hemmen.
Glykopeptide hemmen kein Enzym, sondern maskieren das Substrat D-Ala-D-Ala. Deshalb ist der PBP-vermittelte Resistenzmechanismus von MRSA für sie ohne Bedeutung.
Lückentext
Prüferin fragt
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