Gewebshormone und weitere Mediatoren
Gewebshormone (Autakoide) wirken lokal, kurz und werden rasch inaktiviert. Die Seite ordnet die Mediatorklassen ein, erklärt das Kallikrein-Kinin-System mit Bradykinin ausführlich und führt zu den Arzneistoffen, die an den einzelnen Mediatoren ansetzen.
Dein roter Faden
- Begriff: Gewebshormone (Autakoide) entstehen bei Bedarf in vielen Geweben, wirken para- und autokrin und werden in Sekunden bis Minuten inaktiviert.
- Mediatorklassen: biogene Amine (Histamin, Serotonin), Lipidmediatoren (Eicosanoide, PAF), Peptide (Bradykinin, Substanz P, CGRP, Endothelin) und NO; Zytokine sind Proteine des Immunsystems.
- Kallikrein-Kinin-System: Faktor XIIa aktiviert Kallikrein, das aus hochmolekularem Kininogen Bradykinin freisetzt; C1-INH bremst, ACE (Kininase II) und Neprilysin bauen ab.
- Rezeptoren und Wirkungen: B2 konstitutiv, B1 bei Entzündung induziert, beide Gq/Ca²⁺; Folge sind Vasodilatation über NO und Prostacyclin, Ödem, Schmerz und Husten.
- Angioödem: Bradykininüberschuss bei HAE (C1-INH-Mangel) oder unter ACE-Hemmern, ohne Urtikaria, deshalb wirken Antihistaminika und Glucocorticoide kaum.
- Angriffspunkte: Icatibant blockiert B2 in der HAE-Attacke, C1-INH, Lanadelumab und Berotralstat hemmen Kallikrein; ACE-Hemmer erhöhen Bradykinin als Nebeneffekt.
- Wegweiser: Substanz P → NK1-Antagonisten, CGRP → CGRP-Inhibitoren, Endothelin → Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Histamin, Serotonin und Eicosanoide auf ihren eigenen Seiten.
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Begriff und Abgrenzung
Gewebshormone (Autakoide) sind Botenstoffe, die nicht in Drüsen, sondern in vielen Geweben bei Bedarf entstehen und vor allem am Bildungsort wirken. Sie steuern Entzündung, Schmerz, Gefäßtonus und Allergie und sind deshalb Ziel zahlreicher Arzneistoffe. Klassische Hormone und Transmitter stehen unter Grundlagen der Hormonwirkung und Neurotransmitter und Mediatoren.
- Bildung: in endokrinen Drüsen
- Wirkort: fern, Transport über das Blut (endokrin)
- Wirkdauer: Minuten bis Tage, Steuerung über Regelkreise
- Bildung: in vielen Zelltypen, auf einen lokalen Reiz hin
- Wirkort: lokal, para- und autokrin
- Wirkdauer: Sekunden bis Minuten, rasche enzymatische Inaktivierung
Die schnelle Inaktivierung hält die Wirkung lokal: Bradykinin wird schon bei der ersten Lungenpassage weitgehend abgebaut. Fällt ein Abbauweg aus, wird aus dem lokalen Signal ein systemisches.
Mediatorklassen im Überblick
Nach ihrer Chemie lassen sich die Mediatoren in vier Gruppen ordnen, jede mit eigenen Bildungs- und Abbauwegen und damit eigenen Angriffspunkten.
- Biogene Amine: durch Decarboxylierung aus Aminosäuren gebildet, in Granula gespeichert: Histamin, Serotonin.
- Lipidmediatoren: nicht gespeichert, nach Aktivierung der Phospholipase A₂ neu synthetisiert: Eicosanoide und PAF.
- Peptidmediatoren: durch Proteolyse aus Vorstufen oder aus Neuronen freigesetzt: Bradykinin, Substanz P, CGRP, Endothelin.
- Gasförmige Mediatoren: NO diffundiert durch Membranen und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase (Physiologie von Herz und Kreislauf).
Der plättchenaktivierende Faktor (PAF) ist ein Etherphospholipid (1-O-Alkyl-2-acetyl-glycerophosphocholin) aus Thrombozyten, Mastzellen und Granulozyten. Über einen Gq-gekoppelten Rezeptor aktiviert er Thrombozyten, steigert die Gefäßpermeabilität und kontrahiert die Bronchialmuskulatur. So trägt er zu Hypotonie und Bronchospasmus bei der Anaphylaxie bei.
Zytokine wirken ebenfalls lokal, sind aber Proteine, die vor allem Immunzellen bilden; sie gehören zur Immunabwehr.
Kallikrein-Kinin-System
Das Kallikrein-Kinin-System ist eine proteolytische Kaskade, die aus inaktiven Kininogenen Kinine freisetzt. Ihr Hauptprodukt Bradykinin, ein Nonapeptid, ist einer der stärksten körpereigenen Vasodilatatoren und Schmerzauslöser.
- Aktivierung: Faktor XIIa wandelt Präkallikrein in Plasmakallikrein um, das seinerseits Faktor XII aktiviert (Verstärkerschleife).
- Freisetzung: Plasmakallikrein spaltet hochmolekulares Kininogen → Bradykinin; Gewebekallikrein spaltet niedermolekulares Kininogen → Kallidin (Lys-Bradykinin).
- Bremse: Der C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) hemmt Kallikrein und Faktor XIIa.
- Abbau: Kininase II (identisch mit ACE) und Neprilysin inaktivieren Bradykinin in Sekunden; Kininase I spaltet das C-terminale Arginin ab → des-Arg⁹-Bradykinin.
Beide Kininrezeptoren sind Gq-gekoppelt und erhöhen über IP₃ das intrazelluläre Ca²⁺. Sie unterscheiden sich in Expression und Ligand.
- B2-Rezeptor: konstitutiv exprimiert, bindet Bradykinin und Kallidin, vermittelt die akuten Wirkungen.
- B1-Rezeptor: in gesundem Gewebe kaum vorhanden, durch Zytokine bei Entzündung induziert, bindet des-Arg⁹-Bradykinin, unterhält chronischen Entzündungsschmerz.
Die Wirkungen folgen aus dem Ca²⁺-Anstieg in Endothel und Nozizeptor:
- Vasodilatation: weil endotheliales Ca²⁺ die NO- und Prostacyclinbildung aktiviert → Rötung, Wärme, Blutdruck ↓.
- Permeabilität ↑: weil Endothelzellen kontrahieren und Lücken öffnen → Ödem.
- Schmerz: direkte Erregung von Nozizeptoren, Sensibilisierung über Prostaglandine.
- Husten: Reizung sensorischer Afferenzen der Atemwege.
Klinisch zeigt sich ein Bradykininüberschuss als Angioödem. Beim hereditären Angioödem (HAE) fehlt funktioneller C1-INH, Kallikrein läuft ungebremst; unter ACE-Hemmern ist der Abbau gestört. Beide Formen verlaufen ohne Urtikaria und Juckreiz, weil Mastzellen nicht beteiligt sind.
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Weil das Ödem nicht durch Mastzellmediatoren, sondern durch Bradykinin am B2-Rezeptor entsteht. Antihistaminika blockieren den falschen Rezeptor, und Glucocorticoide wirken über die Transkription von Entzündungsmediatoren, erfassen aber weder Kallikrein noch den B2-Rezeptor. Wirksam ist, was die Kaskade selbst unterbricht: C1-INH-Ersatz, Kallikreinhemmung oder B2-Blockade.
Weitere Peptidmediatoren
Drei weitere Peptide sind vor allem als Angriffspunkte neuerer Arzneistoffe wichtig; ihre Pharmakologie steht auf den verlinkten Seiten.
- Substanz P: Tachykinin aus sensorischen Neuronen, wirkt über NK1-Rezeptoren; vermittelt neurogene Entzündung und im Hirnstamm Erbrechen → NK1-Rezeptor-Antagonisten.
- CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide): aus trigeminalen Afferenzen, potenter Vasodilatator, Schlüsselmediator der Migräne → CGRP-Inhibitoren.
- Endothelin-1: aus dem Endothel, stärkster körpereigener Vasokonstriktor (ETA-Rezeptor), fördert Proliferation glatter Muskelzellen → Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonal-arterieller Hypertonie.
Pharmakologische Angriffspunkte
Fast jeder Mediator lässt sich an Bildung, Rezeptor oder Abbau beeinflussen. Die Tabelle dient als Wegweiser zu den Einzelseiten.
| Mediator | Angriffspunkt | Arzneistoffklasse |
|---|---|---|
| Histamin | H1-, H2-Rezeptor | H1-Antihistaminika, H2-Antagonisten |
| Serotonin | 5-HT₃-, 5-HT₁B/₁D-Rezeptor | 5-HT₃-Antagonisten, Triptane |
| Prostaglandine | COX-1/-2 | NSAR, Coxibe |
| Leukotriene | CysLT1-Rezeptor | Leukotrienrezeptor-Antagonisten |
| Bradykinin | B2-Rezeptor | Icatibant |
| Bradykinin | Plasmakallikrein | C1-INH-Konzentrat, Lanadelumab, Berotralstat |
| Bradykinin | Abbau durch ACE | ACE-Hemmer (unerwünschter Effekt) |
| Substanz P | NK1-Rezeptor | NK1-Antagonisten |
| CGRP | Peptid oder Rezeptor | CGRP-Inhibitoren |
| Endothelin-1 | ETA-/ETB-Rezeptor | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
Bradykinin als Ziel beim hereditären Angioödem
Icatibant ist ein synthetisches Dekapeptid nach dem Vorbild von Bradykinin, enthält aber nicht proteinogene Aminosäuren (u. a. D-Arg, Hydroxyprolin, D-Tic, Oic). Dadurch ist es gegen Kininasen stabil und bindet als selektiver, kompetitiver B2-Antagonist ohne intrinsische Aktivität.
- Einsatz: Akuttherapie der HAE-Attacke, subkutan, auch zur Selbstanwendung.
- UAW: sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Brennen).
- Prophylaxe: setzt eine Stufe früher an: C1-INH-Ersatz, Lanadelumab (monoklonaler Antikörper gegen Plasmakallikrein), Berotralstat (oraler Kallikreinhemmer).
Kininabbau und ACE-Hemmer
Weil ACE mit Kininase II identisch ist, senken ACE-Hemmer nicht nur Angiotensin II, sondern erhöhen auch Bradykinin. Das trägt zur Vasodilatation bei und erklärt Reizhusten und Angioödem. AT1-Antagonisten lassen den Kininabbau unberührt, die zusätzliche Neprilysinhemmung der ARNI verstärkt ihn dagegen, deshalb keine Kombination mit ACE-Hemmern.
ACE = Kininase II: Wer ACE hemmt, hemmt auch den Bradykininabbau.
Teste dich
Aussage 1
Icatibant ist ein oraler Kallikreinhemmer zur Prophylaxe des hereditären Angioödems.
Icatibant ist ein peptidischer, kompetitiver B2-Rezeptor-Antagonist zur subkutanen Akuttherapie der HAE-Attacke. Der orale Kallikreinhemmer zur Prophylaxe ist Berotralstat.
Aussage 2
ACE ist identisch mit Kininase II und baut Bradykinin ab.
Deshalb erhöhen ACE-Hemmer Bradykinin, was Reizhusten und Angioödem erklärt.
Aussage 3
Gewebshormone werden überwiegend in endokrinen Drüsen gebildet und über das Blut zu fernen Zielorganen transportiert.
Das beschreibt glanduläre Hormone. Gewebshormone entstehen bei Bedarf in vielen Zelltypen und wirken lokal para- und autokrin.
Aussage 4
Der B1-Rezeptor ist konstitutiv exprimiert und vermittelt die akuten Wirkungen von Bradykinin.
Das gilt für den B2-Rezeptor. Der B1-Rezeptor wird erst bei Entzündung durch Zytokine induziert und bindet des-Arg⁹-Bradykinin.
Aussage 5
PAF ist ein Etherphospholipid, das Thrombozyten aktiviert und die Gefäßpermeabilität steigert.
PAF (1-O-Alkyl-2-acetyl-glycerophosphocholin) wirkt über einen Gq-gekoppelten Rezeptor und trägt zu Hypotonie und Bronchospasmus der Anaphylaxie bei.
Aussage 6
Beim hereditären Angioödem fehlt funktioneller C1-Esterase-Inhibitor, sodass Kallikrein ungebremst Bradykinin freisetzt.
C1-INH hemmt normalerweise Kallikrein und Faktor XIIa; fehlt er, entsteht ein Bradykininüberschuss mit Ödemen ohne Urtikaria.
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