Mitosehemmstoffe
Mitosehemmstoffe (Vinca-Alkaloide, Taxane, Eribulin) blockieren die Zellteilung über das Tubulin der Mitosespindel. Den Kern bilden der gegensätzliche Mechanismus von Vinca-Alkaloiden und Taxanen bei gleichem Endpunkt, die Neurotoxizität als Klasseneffekt, die Lösungsvermittler der Taxane und die Applikationssicherheit von Vincristin.
Dein roter Faden
- Einordnung: Mitosehemmstoffe sind Spindelgifte, die über Tubulin die Mitosespindel lahmlegen und M-Phase-spezifisch wirken.
- Mechanismus: Vinca-Alkaloide hemmen die Polymerisation, Taxane die Depolymerisation, Eribulin das Wachstum am Plus-Ende; in allen Fällen fehlt die Mikrotubuli-Dynamik.
- Endpunkt: Unbesetzte Kinetochoren halten den Spindel-Kontrollpunkt aktiv, die Zelle bleibt in der Metaphase und geht in die Apoptose.
- Neuropathie: Klasseneffekt, weil axonaler Transport Mikrotubuli braucht; bei Vincristin dosislimitierend, dazu Obstipation bis Ileus, während Vinblastin, Vinorelbin und Docetaxel vor allem myelotoxisch sind.
- Lösungsvermittler: Cremophor (Paclitaxel) und Polysorbat 80 (Docetaxel) lösen Hypersensitivität aus und erfordern Prämedikation; nab-Paclitaxel kommt ohne Cremophor aus.
- Kinetik und WW: hepatischer Abbau über CYP3A4 bzw. CYP2C8, P-gp-Substrate; Azol-Antimykotika steigern die Neurotoxizität von Vincristin.
- Applikationssicherheit: Vincristin intrathekal ist tödlich, daher nur als i.v.-Kurzinfusion im Beutel und klar gekennzeichnet.
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Überblick
Mitosehemmstoffe (Spindelgifte) binden an Tubulin und stören die Dynamik der Mikrotubuli des Spindelapparats. Die Zelle bleibt in der Metaphase stehen und geht in die Apoptose. Sie wirken damit phasenspezifisch in der M-Phase (Grundprinzipien: Zytostatika allgemein).
- Vinca-Alkaloide: hemmen den Aufbau der Mikrotubuli.
- Taxane: hemmen den Abbau.
- Eribulin: hemmt das Wachstum am Plus-Ende.
- Klasseneffekt Neuropathie: weil auch Axone für ihren Transport Mikrotubuli brauchen.
- Einsatz: Kombinationsregime bei Lymphomen, akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und soliden Tumoren.
Stoff, der über die Bindung an Tubulin die Mitosespindel funktionsunfähig macht und die Teilung in der Metaphase anhält. Dazu gehört auch Colchicin (Gicht).
Typischer Vertreter ist das Taxan Paclitaxel.
- Prinzip: bindet β-Tubulin im Lumen des Mikrotubulus und stabilisiert ihn.
- Kinetik: i.v.; Abbau v. a. über CYP2C8, daneben CYP3A4, biliäre Ausscheidung, P-gp-Substrat.
- Einsatz: Mamma-, Ovarial- und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom.
- Besonderheit: in Cremophor EL gelöst, daher Prämedikation gegen Hypersensitivität.
Vertreter
Unterschieden wird nach dem Angriff am Tubulin. Vinca-Alkaloide sind dimere Indolalkaloide aus Catharanthus roseus oder deren Derivate, Taxane Diterpene aus Eiben (Taxus). Eribulin ist ein synthetisches Analogon des Schwamm-Naturstoffs Halichondrin B.
Wirkmechanismus
Mikrotubuli sind Polymere aus α/β-Tubulin-Heterodimeren. Am Plus-Ende lagert sich GTP-beladenes Tubulin an, nach der GTP-Hydrolyse wird das Gitter instabil und kann schlagartig zerfallen. Dieser Wechsel aus Wachsen und Schrumpfen (Mikrotubuli-Dynamik) erlaubt der Spindel, die Kinetochoren der Chromosomen einzufangen und unter Spannung zu setzen.
- Bindung: Vinca-Domäne des β-Tubulins am Plus-Ende
- Folge: Polymerisation ↓, Mikrotubuli zerfallen
- Bindung: β-Tubulin im Lumen des Mikrotubulus
- Folge: Depolymerisation ↓, starre Bündel
- Bindung: nur an den Plus-Enden
- Folge: Wachstum ↓, Tubulin in Aggregaten gebunden
Der Mechanismus ist gegensätzlich, der Endpunkt gleich: Ohne Dynamik bleiben Kinetochoren unbesetzt, der Spindel-Kontrollpunkt hält die Zelle in der Metaphase fest. Anhaltender Arrest führt zur Apoptose.
Antwort anzeigen
Die Spindel lebt nicht von der Menge an Mikrotubuli, sondern von ihrem ständigen Auf- und Abbau. Nur dynamische Mikrotubuli finden die Kinetochoren und erzeugen Spannung. Ob sie fehlen (Vinca) oder starr sind (Taxane): Der Spindel-Kontrollpunkt bleibt aktiv, die Anaphase wird blockiert und die Zelle stirbt im Mitosearrest.
Wirkungen und Anwendung
Getroffen werden vor allem rasch proliferierende Zellen. Die wichtigsten Indikationen:
- Vincristin: ALL, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, kindliche Tumoren.
- Vinblastin: Hodgkin-Lymphom, Keimzelltumoren.
- Vinorelbin: nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Mammakarzinom.
- Paclitaxel: Mamma-, Ovarialkarzinom, NSCLC; nab-Paclitaxel auch Pankreaskarzinom.
- Docetaxel: Mamma-, Prostata-, Magenkarzinom, NSCLC.
- Eribulin: vorbehandeltes metastasiertes Mammakarzinom, Liposarkom.
Mikrotubuli-Payloads wie Auristatine und Maytansinoide nutzen dasselbe Prinzip zielgerichtet in Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten.
Pharmakokinetik
Gemeinsam ist ein hepatischer Abbau mit biliärer Ausscheidung. Für Dosisanpassungen ist daher die Leber maßgeblich, nicht die Niere.
- CYP: Vinca-Alkaloide und Docetaxel über CYP3A4, Paclitaxel v. a. über CYP2C8; Eribulin wird kaum metabolisiert.
- P-Glykoprotein: alle sind Substrate; Überexpression im Tumor vermittelt Multidrug-Resistenz.
- Lösungsvermittler: Taxane sind lipophil und kaum wasserlöslich, daher Paclitaxel in Cremophor EL (Polyoxyl-35-Rizinusöl), Docetaxel in Polysorbat 80 (Hilfsstofftoxikologie).
- nab-Paclitaxel: an Albumin gebundene Nanopartikel ohne Cremophor, daher keine antiallergische Prämedikation nötig und kürzere Infusion; nicht 1:1 gegen Paclitaxel austauschbar.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen aus zwei Zielen: proliferierendes Knochenmark und axonale Mikrotubuli.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
periphere, sensorisch betonte Neuropathie | axonaler Transport entlang der Mikrotubuli gestört, kumulativ |
Magen-Darm |
Obstipation bis paralytischer Ileus | autonome Neuropathie des Darms |
Blut |
Myelosuppression, v. a. Neutropenie | Mitosearrest der Vorläuferzellen |
Immunsystem |
Hypersensitivität (Flush, Bronchospasmus, Hypotonie) | Lösungsvermittler → Histaminfreisetzung, Komplementaktivierung; Prämedikation mit Glucocorticoid, H₁- und H₂-Antagonist |
Gefäße |
Flüssigkeitsretention (Ödeme, Ergüsse) | kumulatives Kapillarleck; Dexamethason-Prämedikation mindert es |
Haut |
Alopezie, Nagelveränderungen | proliferierende Haarfollikel und Nagelmatrix |
Zur Behandlung der Neuropathie: Neuropathische Schmerzen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Im Mittelpunkt stehen zusätzliche Neurotoxizität und Applikationsfehler.
- Vorbestehende Neuropathie: hereditäre Form (Charcot-Marie-Tooth) ist KI für Vincristin, sonst strenge Abwägung.
- Schwere Leberfunktionsstörung, Neutropenie, Schwangerschaft: Kumulation, Infektgefahr, Embryotoxizität.
- CYP3A4-Hemmer (Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir): Spiegel von Vincristin und Docetaxel ↑ → Neuropathie, Ileus, Myelosuppression; zur antimykotischen Prophylaxe besser Echinocandine statt Azol-Antimykotika.
- CYP-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegel ↓ → Wirkverlust.
- CYP2C8-Hemmer (Clopidogrel, Gemfibrozil): Paclitaxel-Exposition ↑.
- Paravasat: Vinca-Alkaloide sind stark gewebeschädigend.
Intrathekal gegeben sind Vinca-Alkaloide tödlich (aufsteigende Myeloenzephalopathie). Deshalb nur als i.v.-Kurzinfusion im Beutel statt Spritze, getrennt von intrathekalen Zubereitungen und gekennzeichnet mit „nur intravenös“.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Vincristin und Vinblastin unterscheiden sich nur in einer Gruppe am Vindolin-Stickstoff (N-Formyl statt N-Methyl), aber im dosislimitierenden Organ. Bei den Taxanen unterscheiden Formulierung und Metabolismus.
| Wirkstoff | dosislimitierend | Besonderheit |
|---|---|---|
| Vincristin | Neurotoxizität | kaum myelotoxisch, Ileus |
| Vinblastin | Myelosuppression | weniger neurotoxisch |
| Vinorelbin | Myelosuppression | oral verfügbar, geringere Neurotoxizität |
| Paclitaxel | Neuropathie, Neutropenie | Cremophor, CYP2C8 |
| Docetaxel | Neutropenie | Polysorbat 80, Flüssigkeitsretention, CYP3A4 |
| nab-Paclitaxel | Neuropathie, Neutropenie | ohne Cremophor, ohne Prämedikation |
| Eribulin | Neutropenie | Plus-Ende-Binder, kaum metabolisiert |
Teste dich
Aussage 1
Taxane hemmen die Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubuli.
Taxane stabilisieren die Mikrotubuli und hemmen die Depolymerisation. Die Polymerisation hemmen die Vinca-Alkaloide.
Aussage 2
Bei Vincristin ist die Neurotoxizität dosislimitierend, die Myelotoxizität dagegen gering.
Vincristin ist kaum myelotoxisch, aber stark neurotoxisch mit Neuropathie und Obstipation bis Ileus; Vinblastin zeigt das umgekehrte Profil.
Reihenfolge
Aussage 4
Für Dosisanpassungen der Mitosehemmstoffe ist vor allem die Leberfunktion maßgeblich.
Die Klasse wird hepatisch abgebaut und biliär ausgeschieden, die Nierenfunktion spielt eine untergeordnete Rolle.
Zuordnen
Aussage 6
nab-Paclitaxel erfordert wegen seines Albuminanteils eine Prämedikation mit Glucocorticoid und Antihistaminika.
nab-Paclitaxel ist cremophorfrei, deshalb ist die antiallergische Prämedikation nicht nötig. Sie ist bei klassischem Paclitaxel wegen Cremophor EL erforderlich.
Aussage 7
Die Flüssigkeitsretention mit Ödemen und Ergüssen ist eine typische UAW von Vincristin.
Die kumulative Flüssigkeitsretention ist typisch für Docetaxel; Dexamethason-Prämedikation mindert sie. Typisch für Vincristin sind Neuropathie und Ileus.
Aussage 8
Paclitaxel wird überwiegend über CYP2C8 abgebaut.
Paclitaxel wird vor allem über CYP2C8, daneben über CYP3A4 metabolisiert; Vinca-Alkaloide und Docetaxel überwiegend über CYP3A4.
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