Entry-Inhibitoren
Entry-Inhibitoren blockieren den Eintritt von HIV-1 in die Zielzelle, und zwar an jeweils einem anderen Schritt: Attachment, Korezeptorbindung oder Fusion. Den Kern bilden die vier Angriffsorte, der Korezeptor-Tropismus als Voraussetzung für Maraviroc und die Reservestellung bei multiresistentem HIV.
Dein roter Faden
- Einordnung: Entry-Inhibitoren blockieren den Eintritt von HIV-1 an der Zelloberfläche und zeigen deshalb keine Kreuzresistenz mit NRTI, NNRTI, Protease- oder Integrase-Inhibitoren.
- Eintrittsschritte: gp120 bindet an CD4 (Attachment), dann an den Korezeptor CCR5 oder CXCR4, anschließend vermittelt gp41 über das Sechs-Helix-Bündel die Fusion.
- Vier Angriffsorte: Fostemsavir an gp120, Ibalizumab an CD4, Maraviroc allosterisch an CCR5, Enfuvirtid an HR1 von gp41.
- Tropismus: Maraviroc wirkt nur bei ausschließlich R5-tropem Virus, deshalb ist vorher ein Tropismustest (meist V3-Sequenzierung) nötig.
- Kinetik und Applikation: Maraviroc und Temsavir sind CYP3A4-Substrate, Fostemsavir ist ein Phosphat-Prodrug, Enfuvirtid wird s.c., Ibalizumab i.v. gegeben.
- UAW und WW: Injektionsreaktionen unter Enfuvirtid, Hepatotoxizität und Orthostase unter Maraviroc, QT-Verlängerung unter Fostemsavir; starke CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren verändern die Spiegel.
- Reservestellung: Einsatz nur in Kombination bei vorbehandelten Patienten mit multiresistentem HIV-1.
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Überblick
Entry-Inhibitoren hemmen den Eintritt von HIV-1 in die CD4⁺-Zelle und wirken damit an der Zelloberfläche, noch vor der reversen Transkription. Ihre Targets sind entweder Hüllproteine des Virus (gp120, gp41) oder Rezeptoren des Wirts (CD4, CCR5). Die allgemeinen Prinzipien antiviraler Therapie stehen bei den Grundlagen der antiviralen Therapie.
- Eigenes Target: keine Kreuzresistenz mit NRTI, NNRTI, Protease- oder Integrase-Inhibitoren, weil diese intrazelluläre Virusenzyme hemmen.
- Reservestellung: nur in Kombination und vor allem bei vorbehandelten Patienten mit multiresistentem Virus, weil Wirkstärke, Applikation oder Voraussetzungen hinter den Standardregimen zurückbleiben.
- Chemisch heterogen: kleines Molekül (oral), Peptid (s.c.) und monoklonaler Antikörper (i.v.).
- Nur HIV-1: Zulassung und Wirksamkeit beziehen sich auf HIV-1.
Typischer Vertreter ist Maraviroc, der einzige zugelassene CCR5-Antagonist.
- Prinzip: allosterischer CCR5-Antagonist, verhindert die Bindung von gp120 an den Korezeptor
- Kinetik: oral, Substrat von CYP3A4 und P-gp, Dosis richtet sich nach der Begleitmedikation
- Einsatz: vorbehandelte Erwachsene mit ausschließlich CCR5-tropem HIV-1, nur nach Tropismustest
- Besonderheit: Target ist ein Wirtsprotein, kein viraler Bestandteil
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach dem Eintrittsschritt, den sie blockieren, und damit nach ihrem Target. Gemeinsam ist ihnen nur der extrazelluläre Angriff. Der CD4-Antikörper Ibalizumab (ein Biologikum) ist pharmakologisch wichtig, in Deutschland aber nicht mehr verfügbar.
Wirkmechanismus
Der Eintritt von HIV-1 läuft in drei Schritten ab, jeder ist ein eigener Angriffsort. Den gesamten Replikationszyklus behandelt die Seite HIV-Infektion.
- Attachment: gp120 bindet an CD4 → Konformationsänderung in gp120. Hier bindet Temsavir (aus Fostemsavir) an gp120 nahe der CD4-Bindungsstelle und fixiert es in der geschlossenen Konformation (Attachment-Inhibitor). Ibalizumab bindet an Domäne 2 von CD4, lässt das Attachment zu, verhindert aber die nachfolgende Konformationsänderung (Post-Attachment-Inhibitor).
- Korezeptorbindung: die freigelegte V3-Schleife von gp120 bindet an CCR5 oder CXCR4. Maraviroc bindet in einer Tasche zwischen den Transmembranhelices von CCR5 und verändert allosterisch die extrazellulären Schleifen, sodass gp120 sie nicht mehr erkennt.
- Fusion: gp41 schiebt sein Fusionspeptid in die Zellmembran, dann falten sich die Heptad-Repeat-Regionen HR1 und HR2 zum Sechs-Helix-Bündel und ziehen die Membranen zusammen. Enfuvirtid, ein 36-Aminosäuren-Peptid mit HR2-Sequenz, bindet an HR1 und blockiert die Bündelbildung (Fusionsinhibitor).
Weil Ibalizumab nicht an der MHC-II-Bindungsstelle von CD4 angreift, stört es die Antigenpräsentation nicht und wirkt nicht immunsuppressiv.
Antwort anzeigen
Menschen mit homozygoter CCR5-Δ32-Deletion exprimieren kein funktionelles CCR5, sind gesund und gegen R5-trope Viren weitgehend geschützt. Das spricht für ein tolerables Target. Vorteil: Das Virus kann ein Wirtsprotein nicht durch Mutation verändern. Resistenz entsteht stattdessen durch Ausweichen auf CXCR4 oder durch gp120-Varianten, die auch Maraviroc-gebundenes CCR5 nutzen.
Wirkungen und Anwendung
Alle Entry-Inhibitoren senken die Viruslast nur in Kombination mit weiteren wirksamen Antiretroviralia, ihr Platz liegt bei der HIV-Infektion mit Multiresistenz.
- Fostemsavir: multiresistentes HIV-1, wenn kein anderes supprimierendes Regime möglich ist, unabhängig vom Tropismus.
- Maraviroc: vorbehandelte Patienten mit ausschließlich R5-tropem Virus.
- Enfuvirtid: nur noch Reserve, weil die zweimal tägliche Injektion belastet und modernere Optionen verfügbar sind.
Die Präferenz eines HIV-Stamms für den Korezeptor: R5-trop (CCR5), X4-trop (CXCR4) oder dual/gemischt. Frühe Infektionen sind meist R5-trop, im Verlauf nimmt X4-Tropismus zu.
Der Tropismustest ist deshalb vor Maraviroc Pflicht: meist genotypisch durch Sequenzierung der V3-Schleife im env-Gen, bei nicht nachweisbarer Viruslast aus proviraler DNA. Bei X4- oder dual-tropem Virus ist Maraviroc unwirksam.
Das Eintrittsprinzip gibt es auch außerhalb von HIV: Bulevirtid blockiert den Gallensäuretransporter NTCP als Eintrittsrezeptor von HBV und HDV und wird bei Hepatitis D eingesetzt (Hepatitis B).
Pharmakokinetik
Struktur und Größe bestimmen die Applikation: Nur die kleinen Moleküle sind oral verfügbar.
- Maraviroc: oral, Substrat von CYP3A4 und P-gp, daher stark abhängig von Inhibitoren und Induktoren in der Kombination.
- Fostemsavir: Phosphonooxymethyl-Prodrug, weil Temsavir schlecht löslich ist; die alkalische Phosphatase am Bürstensaum spaltet die Phosphatgruppe ab. Temsavir wird über Esterasen und CYP3A4 abgebaut. Retardtablette.
- Enfuvirtid: Peptid, oral wegen Proteolyse unwirksam, daher subkutan; Abbau zu Aminosäuren, keine CYP-Beteiligung.
- Ibalizumab: Antikörper, intravenös, lange Halbwertszeit.
Unerwünschte Wirkungen
Klassenübergreifende UAW gibt es kaum, weil die Angriffsorte verschieden sind. Die typischen Effekte folgen aus Applikation und Target.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Injektionsreaktionen (Schmerz, Knoten, Erythem), sehr häufig | Enfuvirtid |
Immunsystem |
bakterielle Pneumonien gehäuft | Enfuvirtid |
Leber |
Hepatotoxizität, teils mit allergischen Zeichen | Maraviroc |
Gefäße |
orthostatische Hypotonie, Schwindel | Maraviroc |
Herz |
QT-Verlängerung | Fostemsavir |
Immunsystem |
Immunrekonstitutionssyndrom | alle |
Für Maraviroc wurde wegen der CCR5-Blockade ein erhöhtes Infektions- und Malignomrisiko diskutiert, es ließ sich klinisch nicht sicher belegen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die relevanten Wechselwirkungen betreffen die oralen Vertreter über CYP3A4, Enfuvirtid ist praktisch interaktionsfrei.
- CYP3A4-Inhibitoren + Maraviroc: geboosterte Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Cobicistat), Clarithromycin, Itraconazol erhöhen den Spiegel → Dosis reduzieren, Orthostase-Risiko.
- CYP3A4-Induktoren + Maraviroc: Rifampicin, Carbamazepin, Efavirenz senken den Spiegel → Dosis erhöhen oder meiden.
- Maraviroc bei Niereninsuffizienz: zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren besonders vorsichtig, weil sich renale und metabolische Elimination gleichzeitig verringern.
- QT-verlängernde Arzneistoffe + Fostemsavir: additive QT-Verlängerung.
Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut sind mit Fostemsavir kontraindiziert, Johanniskraut auch mit Maraviroc nicht kombinierbar: Der Spiegelabfall führt zu Therapieversagen und Resistenz.
Ein Patient mit Maraviroc in der Dauermedikation und eingeschränkter Nierenfunktion bringt ein Rezept über Clarithromycin. Er berichtet, ihm werde beim Aufstehen schon jetzt manchmal schwindelig.
- Welches Problem besteht?
- Was ist zu tun?
Lösung anzeigen
- Clarithromycin hemmt CYP3A4 stark und erhöht den Maraviroc-Spiegel. Bei verminderter renaler Elimination steigt das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zusätzlich, der Schwindel passt dazu.
- Rücksprache mit dem Arzt: Maraviroc-Dosis anpassen oder ein Antibiotikum ohne CYP3A4-Hemmung wählen, etwa Azithromycin. Den Patienten beraten, langsam aufzustehen und Schwindel zu melden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend ist der Angriffsort, daraus folgen Tropismusabhängigkeit, Applikation und Interaktionsprofil.
| Wirkstoff | Target | Schritt | Tropismustest | Applikation |
|---|---|---|---|---|
| Fostemsavir | gp120 (Virus) | Attachment | nein | oral, Prodrug |
| Ibalizumab | CD4, Domäne 2 (Wirt) | nach Attachment | nein | i.v. |
| Maraviroc | CCR5 (Wirt) | Korezeptorbindung | ja, nur R5 | oral |
| Enfuvirtid | gp41 HR1 (Virus) | Fusion | nein | s.c. |
Nur Maraviroc hängt vom Tropismus ab, weil die anderen vor oder nach der Korezeptorwahl angreifen.
Teste dich
Wer bin ich?
Aussage 2
Maraviroc bindet direkt an das virale Hüllprotein gp120 und verhindert so dessen Bindung an CCR5.
Maraviroc bindet an das Wirtsprotein CCR5, in einer Tasche zwischen den Transmembranhelices, und verändert allosterisch die extrazellulären Schleifen. An gp120 bindet Temsavir, die Wirkform von Fostemsavir.
Warum?
Aussage 4
Fostemsavir ist ein Prodrug, aus dem die alkalische Phosphatase am Bürstensaum die Wirkform Temsavir freisetzt.
Die Phosphonooxymethyl-Gruppe verbessert die Löslichkeit des schlecht löslichen Temsavir und wird im Darm abgespalten.
Zuordnen
Reihenfolge
Aussage 7
Ibalizumab wirkt nicht immunsuppressiv, weil es CD4 an einer anderen Stelle bindet als MHC-II.
Ibalizumab bindet an Domäne 2 von CD4, abseits der MHC-II-Bindungsstelle, und stört deshalb die Antigenpräsentation nicht.
Aussage 8
Enfuvirtid ist ein Peptid mit HR2-Sequenz, das an HR1 von gp41 bindet und die Bildung des Sechs-Helix-Bündels verhindert.
Als Fusionsinhibitor imitiert Enfuvirtid die HR2-Region und blockiert die Zusammenlagerung von HR1 und HR2, ohne die keine Membranfusion stattfindet.
Aussage 9
Enfuvirtid hat ein hohes Interaktionspotenzial, weil es stark über CYP3A4 abgebaut wird.
Enfuvirtid ist ein Peptid und wird zu Aminosäuren abgebaut, ohne CYP-Beteiligung. Es ist praktisch interaktionsfrei. CYP3A4-Substrate sind Maraviroc und Temsavir.
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