Antiproliferative Immunsuppressiva
Azathioprin und Mycophenolat hemmen die Purinsynthese und damit die Proliferation aktivierter Lymphozyten. Kern sind die beiden Prodrug-Wege, die Lymphozytenselektivität über die de-novo-Purinsynthese, die TPMT-Pharmakogenetik und die gefährliche Kombination Azathioprin plus Allopurinol.
Dein roter Faden
- Einordnung: Antiproliferative Immunsuppressiva hemmen die Purinsynthese und damit die Proliferation, nicht die Aktivierung aktivierter Lymphozyten; sie wirken langsam und werden kombiniert.
- Mechanismus: Azathioprin wird über 6-Mercaptopurin und HGPRT zu Thioguaninnukleotiden, die als falsche Basen eingebaut werden; Mycophenolsäure hemmt die IMPDH und erzeugt einen GTP-Mangel.
- Selektivität: Aktivierte Lymphozyten hängen von der de-novo-Purinsynthese ab, Mycophenolsäure hemmt bevorzugt die IMPDH Typ II.
- Indikationen: Mycophenolat mit Tacrolimus in der Transplantations-Erhaltung und bei Lupusnephritis, Thiopurine bei CED und Autoimmunhepatitis, beide steroidsparend.
- Kinetik und Wechselwirkungen: TPMT- oder NUDT15-Mangel und Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol steigern die Thioguaninnukleotide und damit die Myelotoxizität; Ciclosporin unterbricht über MRP2 den enterohepatischen Kreislauf der MPA.
- UAW: Myelosuppression, Infektionen, Hauttumoren und Lymphome für beide; Diarrhö und Teratogenität bei Mycophenolat, Hepatotoxizität und Pankreatitis bei Azathioprin.
- Vergleich: Mycophenolat ist selektiver und frei von Pharmakogenetik- und Allopurinol-Problemen, Azathioprin dafür in der Schwangerschaft fortführbar.
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Überblick
Antiproliferative Immunsuppressiva hemmen die Purinsynthese und damit die klonale Expansion aktivierter T- und B-Lymphozyten. Anders als die Calcineurin-Inhibitoren blockieren sie nicht die Aktivierung (IL-2-Bildung), sondern die nachfolgende Proliferation. Sie wirken deshalb langsam und werden fast immer kombiniert (Einordnung: Prinzipien der Immunsuppression).
- Thiopurin: Azathioprin, Prodrug eines Purinantimetaboliten.
- IMPDH-Hemmer: Mycophenolatmofetil und Mycophenolsäure, gezielter Entzug von Guaninnukleotiden.
- Indikationen: Erhaltungstherapie nach Transplantation, Lupusnephritis, steroidsparende Therapie bei Autoimmunerkrankungen.
- Abgrenzung: Cyclophosphamid wirkt ebenfalls antiproliferativ, aber alkylierend (Alkylanzien).
Typischer Vertreter ist Mycophenolatmofetil, Basis der Erhaltungsimmunsuppression nach Organtransplantation.
- Prinzip: Prodrug der Mycophenolsäure (MPA), reversible Hemmung der IMPDH → Guaninnukleotidmangel in Lymphozyten.
- Kinetik: Esterspaltung präsystemisch, Glucuronidierung, enterohepatischer Kreislauf.
- Einsatz: mit Tacrolimus nach Transplantation, Lupusnephritis.
- Besonderheit: stark teratogen, sichere Kontrazeption Pflicht.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Angriffspunkt: Azathioprin liefert falsche Purinnukleotide, Mycophenolat entzieht den Lymphozyten Guaninnukleotide. Mycophenolatmofetil und Mycophenolsäure setzen dieselbe Wirkform frei und unterscheiden sich nur in der Arzneiform. Gemeinsam ist allen die Myelotoxizität.
Wirkmechanismus
Proliferierende Lymphozyten decken ihren Purinbedarf überwiegend über die de-novo-Synthese, während andere Zellen zusätzlich den Salvage-Weg nutzen. Genau dort setzen beide Wirkprinzipien an.
Aufbau von Purinnukleotiden aus Ribose-5-phosphat, Glutamin, Glycin und Formyl-THF bis zum Inosinmonophosphat (IMP). Die IMPDH (Inosinmonophosphat-Dehydrogenase) oxidiert IMP zu XMP, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zu GMP; der Salvage-Weg recycelt dagegen freie Basen über HGPRT.
Azathioprin
Azathioprin wird erst über mehrere Schritte zu den eigentlichen Wirkformen, den Thioguaninnukleotiden (6-TGN).
- Spaltung: nichtenzymatisch (Glutathion) zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Imidazolrest.
- Aktivierung: HGPRT → Thioinosinmonophosphat (TIMP).
- 6-TGN: über IMPDH und GMP-Synthetase zu Thio-GMP, -GTP und -dGTP.
- Wirkung: Einbau als falsche Base in DNA und RNA, Hemmung der de-novo-Synthese (Methyl-TIMP); 6-Thio-GTP blockiert Rac1 in T-Zellen → Apoptose.
Mycophenolat
Mycophenolsäure hemmt die IMPDH reversibel und nichtkompetitiv, bevorzugt die in aktivierten Lymphozyten induzierte Isoform Typ II. GTP und dGTP fallen ab: Die DNA-Synthese stoppt, die Glykosylierung von Adhäsionsmolekülen sinkt. Es entstehen keine falschen Nukleotide, also kein Einbau in die DNA.
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Aktivierte Lymphozyten sind für Guaninnukleotide weitgehend auf die de-novo-Synthese angewiesen, weil ihr Salvage-Weg wenig leistet. Mycophenolsäure hemmt zudem bevorzugt die IMPDH Typ II, die in aktivierten Lymphozyten hochreguliert ist. Die Selektivität ist aber relativ: Knochenmark und Darmepithel teilen sich ebenfalls rasch, daher Myelosuppression und Diarrhö.
Wirkungen und Anwendung
Beide Prinzipien supprimieren die adaptive Immunantwort ohne antiinflammatorische Sofortwirkung. Der Effekt baut sich über Wochen auf, deshalb überbrücken anfangs häufig Glucocorticoide.
- Organtransplantation: Mycophenolat mit Tacrolimus ± Glucocorticoid in der Erhaltung, erlaubt CNI- und Steroideinsparung; CNI-frei nicht generell geeignet (mehr Abstoßungen). Azathioprin spielt hier kaum noch eine Rolle (Organtransplantation).
- Lupusnephritis: MMF Erstlinie zur Induktion bei proliferativer Form, gleichwertig mit niedrig dosiertem Cyclophosphamid, und Basis der Erhaltung; Azathioprin als Erhaltungsoption auch in der Schwangerschaft (Kollagenosen).
- CED: Thiopurine zur Remissionserhaltung und mit Infliximab kombiniert, weil sie die Antikörperbildung gegen den Antikörper senken (CED).
- Steroidsparend: Autoimmunhepatitis, Vaskulitiden, Myasthenia gravis, interstitielle Lungenerkrankungen (MMF bei SSc-ILD, Lungenfibrose).
Pharmakokinetik
Beide Wirkprinzipien sind Prodrugs, ihre Kinetik bestimmt Toxizität und Wechselwirkungen.
- Thiopurin-Metabolismus: 6-MP verteilt sich auf drei konkurrierende Wege: HGPRT (Aktivierung zu 6-TGN), TPMT (S-Methylierung zu 6-Methylmercaptopurin, inaktiv, hepatotoxisch), Xanthinoxidase (6-Thioharnsäure, inaktiv).
- TPMT und NUDT15: genetisch verminderte Aktivität verschiebt 6-MP zu den 6-TGN bzw. verhindert den Abbau von 6-Thio-dGTP → vor Therapiebeginn Genotyp oder TPMT-Aktivität bestimmen (Pharmakogenetik).
- Mycophenolatmofetil: lipophiler Morpholinoethylester, gut resorbiert, präsystemisch durch Esterasen zu MPA gespalten.
- Enterohepatischer Kreislauf: MPA wird durch UGT zu MPAG glucuronidiert, biliär über MRP2 ausgeschieden, im Darm bakteriell gespalten und rückresorbiert → zweiter Spiegelgipfel.
- Mycophenolsäure: magensaftresistent, Freisetzung im Dünndarm, soll obere gastrointestinale UAW mindern; nicht mg-gleich mit MMF austauschbar.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasseneffekte folgen aus der Proliferationshemmung, die substanzspezifischen aus Metabolismus und Verteilung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Myelosuppression (Leukopenie, Anämie, Thrombopenie) | Knochenmark braucht Purine; bei Azathioprin verstärkt durch TPMT- oder NUDT15-Mangel → Blutbildkontrollen |
Immunsystem |
Infektionen (CMV, Herpes, selten PML) | gehemmte T- und B-Zell-Expansion |
Haut · Immunsystem |
Hauttumoren, Lymphome | verminderte Immunüberwachung; 6-Thioguanin in der DNA wirkt UVA-photosensibilisierend → Lichtschutz |
Magen-Darm |
Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerz (Mycophenolat, häufig) | Enterozyten teilweise auf de-novo-Synthese angewiesen, hohe lokale MPA-Exposition durch den enterohepatischen Kreislauf |
Leber · Magen-Darm |
Hepatotoxizität, Pankreatitis (Azathioprin) | Methylmetaboliten bzw. idiosynkratisch, meist in den ersten Wochen |
Schwangerschaft |
Fehlbildungen, Aborte (Mycophenolat) | stark teratogen: Ohr, Gesicht, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die wichtigsten Wechselwirkungen greifen an den Abbau- und Rückresorptionswegen an.
Allopurinol und Febuxostat blockieren die Xanthinoxidase (Urikostatika), den Abbauweg von 6-MP. Mehr 6-MP fließt über HGPRT zu 6-TGN → schwere, teils tödliche Myelosuppression; Kombination meiden oder Azathioprin stark reduziert unter engmaschiger Blutbildkontrolle.
- Schwangerschaft (Mycophenolat): kontraindiziert; vorher Schwangerschaftstest, bei Frauen zwei wirksame Verhütungsmethoden, bei Männern Kondom, jeweils über das Therapieende hinaus. Stabile Azathioprin-Therapie wird dagegen fortgeführt.
- Schwerer TPMT- oder NUDT15-Mangel: Azathioprin meiden, weil lebensbedrohliche Myelosuppression droht.
- Ciclosporin: hemmt MRP2 → enterohepatischer Kreislauf unterbrochen → MPA-Exposition niedriger als unter Tacrolimus; ein CNI-Wechsel verändert die MPA-Spiegel.
- Colestyramin, Breitbandantibiotika: binden MPAG bzw. vermindern die bakterielle Spaltung → MPA ↓.
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert wegen Infektionsgefahr.
- Weitere Myelotoxika: etwa Cotrimoxazol, Ganciclovir → additive Knochenmarkhemmung.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Beide hemmen die Purinsynthese, unterscheiden sich aber in Selektivität, Pharmakogenetik und Schwangerschaftseignung.
| Merkmal | Azathioprin | Mycophenolat |
|---|---|---|
| Prinzip | Antimetabolit, falsche Nukleotide | IMPDH-Hemmung, GTP-Mangel |
| Lymphozytenselektivität | geringer | höher (IMPDH Typ II) |
| Pharmakogenetik | TPMT, NUDT15 | ohne Bedeutung |
| Leit-Wechselwirkung | Allopurinol, Febuxostat | Ciclosporin, Colestyramin |
| typische UAW | Myelosuppression, Leber, Pankreatitis | Diarrhö, Leukopenie |
| Schwangerschaft | fortführbar | kontraindiziert |
In der Transplantation hat Mycophenolat Azathioprin weitgehend verdrängt. Mit Calcineurin-Inhibitoren senkt es die akute Abstoßung stärker, erlaubt CNI- und Steroideinsparung und hat weder ein TPMT- noch ein Allopurinol-Problem, was bei der unter CNI häufigen Hyperurikämie zählt. Azathioprin bleibt bei CED, Autoimmunhepatitis und Kinderwunsch.
Teste dich
Aussage 1
Eine stabile Azathioprin-Therapie kann in der Schwangerschaft fortgeführt werden, Mycophenolat ist dagegen kontraindiziert.
Mycophenolat ist stark teratogen und verlangt sichere Kontrazeption; Azathioprin wird bei CED und Lupus in der Schwangerschaft weitergegeben.
Zuordnen
Aussage 3
Ciclosporin senkt die Mycophenolsäure-Exposition, weil es über MRP2 den enterohepatischen Kreislauf unterbricht.
Ciclosporin hemmt die biliäre MPAG-Ausscheidung über MRP2; die Rückresorption entfällt, die MPA-Spiegel liegen niedriger als unter Tacrolimus.
Aussage 4
Mycophenolsäure hemmt bevorzugt die in aktivierten Lymphozyten induzierte IMPDH Typ II.
Die IMPDH Typ II wird in aktivierten Lymphozyten hochreguliert; das trägt zur relativen Lymphozytenselektivität bei.
Warum?
Reihenfolge
Aussage 7
Bei TPMT-Mangel entstehen weniger Thioguaninnukleotide, Azathioprin wirkt dann schwächer.
Bei TPMT-Mangel fehlt der inaktivierende Methylierungsweg; 6-Mercaptopurin wird vermehrt zu Thioguaninnukleotiden, mit dem Risiko schwerer Myelosuppression.
Aussage 8
Allopurinol schwächt die Wirkung von Azathioprin ab, weil weniger aktiver Metabolit entsteht.
Umgekehrt: Allopurinol hemmt den Abbau von 6-Mercaptopurin durch die Xanthinoxidase, mehr Substanz wird zu Thioguaninnukleotiden aktiviert, es droht schwere Myelosuppression.
Lückentext
Prüferin fragt
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