Grundlagen der Psychopharmakologie
Brückenseite der Psychopharmakologie: Einteilung der Psychopharmaka, zentrale Transmittersysteme und dopaminerge Bahnen, das Rezeptorprofil als Schlüssel zu den UAW und die Wirklatenz durch adaptive Veränderungen. Am Ende stehen die Angriffspunkte mit Links zu den Arzneistoffklassen.
Dein roter Faden
- Einteilung: Psychopharmaka werden klassisch nach klinischer Hauptwirkung eingeteilt, die Einteilung nach Wirkprinzip sagt aber UAW und Wechselwirkungen besser voraus; Abhängigkeitspotenzial haben vor allem Benzodiazepine, Z-Substanzen und Psychostimulanzien.
- Transmittersysteme: Noradrenalin, Serotonin und Dopamin steuern Antrieb, Stimmung und Motivation, GABA und Glutamat die Erregbarkeit, Acetylcholin und Histamin Kognition und Wachheit.
- Dopaminerge Bahnen: D2-Blockade wirkt mesolimbisch antipsychotisch, verursacht aber nigrostriatal EPS, tuberoinfundibulär Hyperprolaktinämie und mesokortikal eher Verschlechterung von Antrieb und Kognition.
- Rezeptorprofil: Off-Target-Blockade aminerger Rezeptoren erklärt die UAW: muscarinerg anticholinerg, H1 sedierend, α1 orthostatisch, H1 und 5-HT2C Gewichtszunahme.
- Wirklatenz: Transporterhemmung wirkt sofort, die Besserung erst nach Wochen durch Autorezeptor-Desensitisierung, Rezeptor-Downregulation und BDNF-vermittelte Neuroplastizität; deshalb spät beurteilen und ausschleichen.
- Angriffspunkte: Transporter, MAO, Autorezeptoren, postsynaptische Rezeptoren, GABA-A, Melatonin-, Orexin- und NMDA-Rezeptoren sowie intrazelluläre Signalwege bei Lithium.
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Einteilung der Psychopharmaka
Psychopharmaka sind Arzneistoffe, die über Angriffspunkte im ZNS Stimmung, Antrieb, Denken, Wahrnehmung oder Schlaf beeinflussen. Klassisch teilt man sie nach der klinischen Hauptwirkung ein:
- Antidepressiva: stimmungsaufhellend.
- Antipsychotika: antipsychotisch über D2-Blockade.
- Stimmungsstabilisierer: Phasenprophylaxe (Lithium).
- Anxiolytika und Hypnotika: angstlösend, schlafanstoßend.
- Psychostimulanzien: antriebs- und aufmerksamkeitssteigernd.
Die Namen täuschen: Antidepressiva wirken auch bei Angststörungen und neuropathischen Schmerzen, Antipsychotika bei Manie. Die Einteilung nach Wirkprinzip (etwa D2-Antagonist) sagt dagegen UAW und Wechselwirkungen voraus.
Abhängigkeitspotenzial haben vor allem Benzodiazepine, Z-Substanzen und Psychostimulanzien (Abhängigkeit und Sucht). Antidepressiva und Antipsychotika machen nicht abhängig, zeigen nach abruptem Absetzen aber Absetzphänomene.
Transmittersysteme im ZNS
Psychopharmaka greifen in wenige Transmittersysteme ein, deren Grundlagen bei den Neurotransmittern und Mediatoren stehen:
- Noradrenalin (Locus coeruleus): Wachheit, Aufmerksamkeit, Antrieb.
- Serotonin (Raphe-Kerne): Stimmung, Angst, Impulskontrolle, Appetit (Serotonin).
- Dopamin (Substantia nigra, ventrales Tegmentum, Hypothalamus): Motorik, Motivation, Prolaktinhemmung.
- GABA und Glutamat: wichtigster hemmender (GABA-A: Cl⁻-Kanal) bzw. erregender Transmitter (NMDA: Ca²⁺-durchlässiger Kanal); ihr Gleichgewicht bestimmt die Erregbarkeit.
- Acetylcholin und Histamin: Kognition bzw. Wachheit; ihre Blockade erklärt Verwirrtheit und Sedierung.
Stellschrauben sind jeweils Synthese, vesikuläre Speicherung, Wiederaufnahme und Abbau.
Dopaminerge Bahnen
Dopaminerge Neurone projizieren in vier dopaminerge Bahnen mit verschiedenen Funktionen. Ein systemisch gegebener D2-Antagonist erreicht alle vier, deshalb liegen erwünschte Wirkung und typische UAW nebeneinander:
| Bahn | Verlauf | Funktion | Folge der D2-Blockade |
|---|---|---|---|
| mesolimbisch | ventrales Tegmentum → Nucleus accumbens, limbisches System | Motivation, Belohnung | antipsychotisch (Positivsymptome ↓) |
| mesokortikal | ventrales Tegmentum → präfrontaler Kortex | Antrieb, Kognition | Negativsymptome, kognitive Defizite eher verstärkt |
| nigrostriatal | Substantia nigra → Striatum | extrapyramidale Motorik | EPS: Frühdyskinesien, Parkinsonoid, Akathisie, Spätdyskinesien |
| tuberoinfundibulär | Nucleus arcuatus → Hypophysenvorderlappen | Prolaktinhemmung | Hyperprolaktinämie: Galaktorrhö, Amenorrhö |
Umgekehrt steigern Psychostimulanzien Dopamin mesolimbisch und mesokortikal: Antrieb und Aufmerksamkeit nehmen zu, mesolimbisch entsteht aber Missbrauchspotenzial. Die D2-Blockade selbst behandeln die Antipsychotika der 1. Generation.
Antwort anzeigen
Weil die D2-Blockade nicht bahnselektiv ist. Mesolimbisch wirkt sie antipsychotisch, nigrostriatal fehlt Dopamin für die Motorik, und das striatale cholinerge System überwiegt relativ. Deshalb helfen beim Parkinsonoid Anticholinergika, nicht Levodopa, dessen Dopamin auf blockierte Rezeptoren träfe.
Rezeptorprofil und Nebenwirkungen
Das Rezeptorprofil ist das Muster der Affinitäten eines Arzneistoffs zu seinem Target und zu weiteren Rezeptoren. Viele Psychopharmaka sind lipophile Amine mit protonierbarem Stickstoff, der an ein konserviertes Aspartat in der Bindungstasche aminerger G-Protein-gekoppelter Rezeptoren bindet. So entstehen Off-Target-Blockaden, aus denen sich die meisten UAW ableiten:
| blockierter Rezeptor | Folge | warum |
|---|---|---|
| Muscarinrezeptoren | Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt, Akkommodationsstörung, Tachykardie, Delir | Parasympathikus gehemmt, zentral cholinerges Defizit |
| H1 | Sedierung, Gewichtszunahme | histaminerge Wachheit und Sättigung fallen weg |
| α1 | orthostatische Hypotonie, Schwindel | sympathische Vasokonstriktion fehlt |
| 5-HT2C | Appetit ↑, Gewichtszunahme | hypothalamisches Sättigungssignal (POMC-Neurone) fehlt |
| D2 | EPS, Prolaktin ↑ | Blockade der dopaminergen Bahnen |
Der Profilvergleich erklärt Klassenunterschiede: Trizyklische Antidepressiva blockieren neben SERT und NET auch M-, H1- und α1-Rezeptoren und sind daher anticholinerg, sedierend und hypotensiv. SSRI haben kaum Off-Target-Affinität; ihre UAW (Übelkeit, sexuelle Funktionsstörungen, Unruhe) folgen aus dem serotonergen Mechanismus selbst.
Erst fragen, welche Rezeptoren ein Stoff außer seinem Target blockiert, dann die UAW aus der Physiologie dieser Rezeptoren ableiten.
Wirklatenz und adaptive Veränderungen
Ein SSRI hemmt den Transporter innerhalb von Stunden, die antidepressive Wirkung setzt aber erst nach etwa zwei bis vier Wochen ein. Diese Wirklatenz spiegelt adaptive Veränderungen wider, nicht die akute Transmittererhöhung:
- Akut: SERT-Hemmung → Serotonin ↑, auch somatodendritisch an den Raphe-Neuronen.
- Autorezeptor-Bremse: 5-HT1A-Autorezeptoren (Gi-gekoppelt) aktiviert → Feuerrate ↓, Freisetzung netto kaum erhöht.
- Autorezeptor-Desensitisierung: über Wochen entkoppeln und internalisieren die Autorezeptoren → Feuerrate normalisiert, serotonerge Übertragung ↑.
- Downregulation: postsynaptische Rezeptoren (z. B. β-Adrenozeptoren, 5-HT2A) nehmen ab.
- Neuroplastizität: Transkription über CREB → BDNF ↑ → Synaptogenese, hippocampale Neurogenese.
Neuroplastizität ist die aktivitätsabhängige Anpassung von Synapsen, Dendriten und Neuronen. Sie gilt als gemeinsames Endglied verschiedener Antidepressiva.
- Wirkbeurteilung: frühestens nach zwei bis vier Wochen in ausreichender Dosis.
- UAW vor Wirkung: Übelkeit und Unruhe kommen sofort, die Besserung später; das gefährdet die Adhärenz.
- Absetzen: ausschleichen, weil das adaptierte System auf abruptes Absetzen mit Absetzsymptomen reagiert.
Pharmakologische Angriffspunkte
Die Angriffspunkte verbinden diese Grundlagen mit den Arzneistoffklassen, deren Seiten die Details erklären:
| Angriffspunkt | Prinzip | Klassen |
|---|---|---|
| SERT, NET | Wiederaufnahmehemmung | SSRI, SSNRI und SNRI, TZA |
| DAT, NET | Hemmung bzw. Umkehr des Transports | Psychostimulanzien |
| VMAT2 | Hemmung → Speicher entleert | Tetrabenazin bei Hyperkinesien |
| MAO-A, MAO-B | Abbau ↓ | MAO-Hemmer |
| α2-Autorezeptor | Antagonismus → NA- und 5-HT-Freisetzung ↑ | Mirtazapin |
| 5-HT1A | partieller Agonismus | Buspiron (weitere Anxiolytika) |
| D2, 5-HT2A | Antagonismus, teils partieller Agonismus | 1. Generation, 2. Generation |
| H1 | Antagonismus | sedierende H1-Antihistaminika |
| GABA-A | positive allosterische Modulation | Benzodiazepine, Z-Substanzen |
| MT1/MT2, OX1/OX2 | Agonismus bzw. Antagonismus | Melatonin- und Orexin-Liganden |
| NMDA | Antagonismus | Esketamin (weitere Antidepressiva) |
| intrazelluläre Signalwege | Hemmung von Inositolmonophosphatase, GSK-3β | Lithium |
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Zuordnen
Aussage 2
Antidepressiva haben kein relevantes Abhängigkeitspotenzial, können nach abruptem Absetzen aber Absetzsymptome auslösen.
Das adaptierte System reagiert auf den plötzlichen Wegfall; deshalb wird ausgeschlichen, ohne dass eine Abhängigkeit vorliegt.
Aussage 3
Die antidepressive Wirkung eines SSRI setzt typischerweise gleichzeitig mit der Hemmung des Serotonintransporters ein.
Die Transporterhemmung tritt innerhalb von Stunden ein, die Wirkung erst nach etwa zwei bis vier Wochen, weil adaptive Veränderungen wie die Autorezeptor-Desensitisierung nötig sind.
Warum?
Aussage 5
Die orthostatische Hypotonie unter trizyklischen Antidepressiva beruht auf der Blockade muscarinerger Rezeptoren.
Ursache ist die α1-Blockade, weil die sympathische Vasokonstriktion fehlt. Die Muscarinblockade verursacht Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalt und Tachykardie.
Aussage 6
Die tuberoinfundibuläre Bahn hemmt über D2-Rezeptoren die Prolaktinfreisetzung, ihre Blockade führt zu Hyperprolaktinämie.
Dopamin aus dem Nucleus arcuatus hemmt tonisch die Prolaktinsekretion im Hypophysenvorderlappen; fällt diese Hemmung weg, steigt Prolaktin.
Aussage 7
Benzodiazepine aktivieren den GABA-A-Rezeptor als direkte Agonisten an der GABA-Bindungsstelle.
Benzodiazepine sind positive allosterische Modulatoren des GABA-A-Rezeptors; sie verstärken die Wirkung von GABA, ersetzen GABA aber nicht.
Aussage 8
Mirtazapin steigert die Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin durch Blockade präsynaptischer α2-Autorezeptoren.
α2-Autorezeptoren bremsen die eigene Transmitterfreisetzung; ihre Blockade hebt diese Bremse auf.
Reihenfolge
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