Aminochinoline und Arylaminoalkohole
Aminochinoline und Arylaminoalkohole sind basische Antimalariamittel. Den Kern bilden die Hemmung der Hämpolymerisation in der Nahrungsvakuole, die Chloroquinresistenz, der Sonderweg der 8-Aminochinoline gegen Hypnozoiten und die Leit-UAW von QT-Verlängerung bis Hämolyse bei G6PD-Mangel.
Dein roter Faden
- Einordnung: 4-Aminochinoline und Arylaminoalkohole sind basische Blutschizontozide, die 8-Aminochinoline wirken als Gewebeschizontozide auf Leberstadien.
- Mechanismus: Chloroquin reichert sich per Ionenfalle in der sauren Nahrungsvakuole an und blockiert die Hämpolymerisation zu Hämozoin, freies Häm zerstört den Parasiten.
- Resistenz: Mutiertes PfCRT pumpt Chloroquin aus der Vakuole, P. falciparum ist nahezu überall resistent.
- Anwendung: Chloroquin bei sensibler Nicht-tropica-Malaria, Lumefantrin und Piperaquin als lang wirksame ACT-Partner, Chinin und Mefloquin nur am Rand.
- Wirkorte: Gegen Hypnozoiten von P. vivax und P. ovale helfen nur Primaquin oder Tafenoquin über oxidativen Stress, daher Radikalheilung.
- Kinetik: Große Verteilungsvolumina und Halbwertszeiten von Wochen, Lumefantrin mit fettreicher Nahrung, Abbau überwiegend über CYP3A4.
- UAW und KI: QT-Verlängerung (hERG), Retinopathie unter Chloroquin, Hypoglykämie und Cinchonismus unter Chinin, Neuropsychiatrie unter Mefloquin, Hämolyse bei G6PD-Mangel, daher vorher G6PD-Test und keine 8-Aminochinoline in der Schwangerschaft.
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Überblick
Aminochinoline und Arylaminoalkohole sind lipophile, basische Antimalariamittel mit Chinolin- oder verwandtem Arylgerüst. Die meisten wirken blutschizontozid: Sie reichern sich in der sauren Nahrungsvakuole der Plasmodien an und verhindern dort die Entgiftung von Häm. Die 8-Aminochinoline fallen heraus, sie wirken oxidativ auf Leberstadien.
- 4-Aminochinoline (Chloroquin, Piperaquin): Hemmung der Hämpolymerisation. Chloroquin ist durch Resistenz von P. falciparum stark eingeschränkt.
- Arylaminoalkohole (Chinin, Mefloquin, Lumefantrin): gleicher Angriffspunkt, auch gegen chloroquinresistente Erreger wirksam.
- 8-Aminochinoline (Primaquin, Tafenoquin): einzige Mittel gegen Hypnozoiten, daher Radikalheilung von P. vivax und P. ovale.
- Stellenwert: in der Therapie der Malaria vor allem als lang wirksame Partner der Artemisinin-Derivate, Monotherapien nur noch in Nischen.
Typischer Vertreter ist Chloroquin, an dem sich Mechanismus, Resistenz und Kinetik der Klasse zeigen.
- Prinzip: reichert sich per Ionenfalle in der Nahrungsvakuole an und hemmt die Hämpolymerisation.
- Kinetik: oral gut resorbiert, riesiges Verteilungsvolumen, Halbwertszeit von Wochen.
- Einsatz: chloroquinsensible Nicht-tropica-Malaria.
- Besonderheit: das Hydroxy-Analogon Hydroxychloroquin dient als csDMARD bei Lupus und rheumatoider Arthritis.
Vertreter
Gemeinsam ist allen ein basisches Stickstoffatom, das die Anreicherung in sauren Kompartimenten ermöglicht. Unterschieden werden sie nach Grundgerüst und damit nach Wirkort: 4-Aminochinoline und Arylaminoalkohole treffen Blutstadien, 8-Aminochinoline Leberstadien. Primaquin und Mefloquin sind in Deutschland nur per Einzelimport verfügbar, Tafenoquin ist in der EU nicht zugelassen.
Wirkmechanismus
Plasmodien decken im Erythrozyten ihren Aminosäurebedarf durch Abbau von Hämoglobin. Das dabei frei werdende Häm (Ferriprotoporphyrin IX) schädigt Membranen oxidativ und muss entgiftet werden.
- Hämoglobinabbau: Proteasen spalten Hämoglobin in der sauren Nahrungsvakuole → freies Fe³⁺-Häm.
- Hämpolymerisation: Der Parasit kristallisiert Häm zum unlöslichen, ungiftigen Pigment Hämozoin.
- Ionenfalle: Chloroquin diffundiert als ungeladene Base hinein, wird im Sauren zweifach protoniert und bleibt gefangen → vielfache Anreicherung.
- Blockade: Chloroquin bindet über π-Stapelung an Häm und die Kristalloberfläche → Kristallwachstum stoppt.
- Parasitentod: freies Häm zerstört Membranen → Lyse des Parasiten.
Der 7-Chlor-Substituent ist für die Häm-Bindung, die basische Seitenkette für die Anreicherung nötig. Die schwächer basischen, lipophileren Arylaminoalkohole greifen am selben Prozess an.
Resistenz: Mutationen des Transporters PfCRT in der Vakuolenmembran pumpen protoniertes Chloroquin wieder hinaus. P. falciparum ist nahezu überall resistent, P. vivax regional. Zusätzliche Kopien des Effluxtransporters PfMDR1 mindern die Empfindlichkeit für Mefloquin und Lumefantrin.
8-Aminochinoline wirken unabhängig vom Hämabbau: Ihre Hydroxymetaboliten durchlaufen Redoxzyklen und erzeugen reaktive Sauerstoffspezies, die Hypnozoiten und Gametozyten schädigen.
Wirkungen und Anwendung
Blutschizontozide beenden den Fieberanfall, weil sie die erythrozytäre Vermehrung stoppen. Ruhende Leberformen erreichen sie nicht.
Blutschizontozide töten die ungeschlechtlichen Stadien im Erythrozyten. Gewebeschizontozide wirken auf Leberstadien einschließlich der Hypnozoiten.
- Chloroquin: P. vivax, ovale, malariae und knowlesi, sofern sensibel und eine Mischinfektion mit P. falciparum ausgeschlossen ist.
- Radikale Heilung: Primaquin oder Tafenoquin im Anschluss an die Blutschizontozide bei P. vivax und P. ovale → keine Rezidive.
- Lumefantrin, Piperaquin: lang wirksame Partner in Artemisinin-Kombinationen, Standard bei unkomplizierter Malaria tropica.
- Chinin: parenteral nur, wenn Artesunat bei komplizierter Malaria nicht möglich ist, immer mit Kombinations- oder Folgetherapie.
- Mefloquin: wegen neuropsychiatrischer UAW nur noch Randoption.
Pharmakokinetik
Die lipophilen Basen binden stark an Gewebe, daraus folgen große Verteilungsvolumina und lange Halbwertszeiten.
- Sehr lange Halbwertszeit: Chloroquin (Wochen bis Monate, Melaninbindung), Mefloquin, Piperaquin, Tafenoquin (Wochen) → Tafenoquin als Einmalgabe, UAW halten lange an.
- Kurz: Lumefantrin (Tage), Chinin und Primaquin (Stunden) → Primaquin täglich über längere Zeit.
- Abbau: überwiegend CYP3A4. Primaquin wird über CYP2D6 bioaktiviert → bei Langsam-Metabolisierern Therapieversagen (Pharmakogenetik).
- Lumefantrin: Resorption stark fettabhängig → mit fettreicher Mahlzeit oder Milch einnehmen. Piperaquin dagegen nüchtern, weil Fett Spiegel und QT-Risiko erhöht.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasseneffekte folgen aus der Blockade kardialer K⁺-Kanäle und der Anreicherung in Geweben. Die 8-Aminochinoline bilden mit ihrer oxidativen Toxizität eine eigene Kategorie. Cinchonismus heißt das typische Vergiftungsbild der Chinarinden-Alkaloide (Cinchona).
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de Pointes | Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Piperaquin |
Auge |
Retinopathie (irreversibel) | Chloroquin, Hydroxychloroquin (Langzeit) |
Stoffwechsel |
Hypoglykämie | Chinin |
Ohr · Auge |
Cinchonismus: Tinnitus, Hörminderung, Sehstörungen, Übelkeit | Chinin |
ZNS |
Albträume, Angst, Depression, Psychose | Mefloquin |
Blut |
Hämolyse, Methämoglobinämie | Primaquin, Tafenoquin |
Dazu häufig gastrointestinale Beschwerden, unter Chloroquin auch Pruritus.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen leiten sich direkt aus den Leit-UAW ab.
Ohne nachgewiesen normale G6PD-Aktivität kein Primaquin oder Tafenoquin. Bei Tafenoquin ist eine Hämolyse wegen der langen Halbwertszeit nicht mehr steuerbar.
- Schwangerschaft: 8-Aminochinoline kontraindiziert, weil der G6PD-Status des Fetus unbekannt ist. Chloroquin und Chinin bleiben einsetzbar.
- Mefloquin: nicht bei psychiatrischen Erkrankungen (auch Depression in der Vorgeschichte) oder Epilepsie, weil es die Krampfschwelle senkt.
- QT-Kombinationen: nicht mehrere QT-verlängernde Antimalariamittel nacheinander ohne Abstand. Vorsicht mit Makroliden, Fluorchinolonen, Antipsychotika, Klasse-III-Antiarrhythmika und bei Hypokaliämie (QT-Verlängerung).
- CYP3A4: Hemmer (Ritonavir, Azole, Clarithromycin) → Spiegel von Lumefantrin, Piperaquin, Mefloquin, Chinin ↑ → QT ↑. Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin) → Therapieversagen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend ist, welches Stadium im Lebenszyklus der Plasmodien getroffen wird.
| Wirkstoff | Wirkort | Konsequenz |
|---|---|---|
| Chloroquin | Blutschizonten, Gametozyten außer P. falciparum | heilt sensible Nicht-tropica-Formen, verhindert keine Rezidive |
| Chinin, Mefloquin | Blutschizonten | auch bei Chloroquinresistenz wirksam |
| Lumefantrin, Piperaquin | Blutschizonten, lange Persistenz | beseitigen Restparasiten nach Artemisinin |
| Primaquin, Tafenoquin | Leberstadien inkl. Hypnozoiten, reife Gametozyten | Radikalheilung, Transmissionsblock |
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Chloroquin tötet nur die Blutstadien, weil sein Angriffspunkt der Hämoglobinabbau in der Nahrungsvakuole ist. Die Hypnozoiten von P. vivax und P. ovale ruhen in der Leber und bauen kein Hämoglobin ab, sie werden nicht erfasst und lösen Wochen bis Monate später Rezidive aus. Nur die 8-Aminochinoline schädigen sie über ihren oxidativen Mechanismus, deshalb folgt Primaquin oder Tafenoquin.
Teste dich
Aussage 1
Primaquin wirkt wie Chloroquin über eine Hemmung der Hämpolymerisation.
Primaquin wirkt unabhängig vom Hämabbau: Seine Hydroxymetaboliten erzeugen reaktive Sauerstoffspezies, die Hypnozoiten und Gametozyten schädigen.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 4
Chloroquin reichert sich als schwache Base in der sauren Nahrungsvakuole der Plasmodien an.
Die ungeladene Base diffundiert hinein, wird im sauren Milieu protoniert und kann nicht mehr zurück (Ionenfalle).
Aussage 5
Chinin kann durch Stimulation der Insulinsekretion eine Hypoglykämie auslösen.
Chinin blockiert K_ATP-Kanäle der β-Zelle, die Zelle depolarisiert und schüttet Insulin aus.
Wer bin ich?
Aussage 7
Die Chloroquinresistenz von P. falciparum beruht vor allem auf Mutationen des Transporters PfCRT.
Mutiertes PfCRT pumpt protoniertes Chloroquin aus der Nahrungsvakuole, die Anreicherung fällt weg.
Aussage 8
Mefloquin eignet sich bei Depression in der Vorgeschichte, weil es kaum ZNS-gängig ist.
Mefloquin ist gut ZNS-gängig und löst neuropsychiatrische UAW aus. Psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte und Epilepsie sind Kontraindikationen.
Aussage 9
Lumefantrin sollte nüchtern eingenommen werden, damit es besser resorbiert wird.
Lumefantrin ist sehr lipophil, seine Resorption ist stark fettabhängig. Es wird mit fettreicher Mahlzeit oder Milch eingenommen. Nüchtern einzunehmen ist dagegen Piperaquin.
Warum?
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