Antiandrogene und 5α-Reduktase-Hemmer
Steroidale Antiandrogene wie Cyproteronacetat und Chlormadinonacetat blockieren den Androgenrezeptor und wirken zugleich als Gestagene antigonadotrop. Den Kern bilden diese Doppelwirkung, der Einsatz bei Androgenisierung der Frau in Kombination mit Ethinylestradiol sowie die Risiken Meningeom und Teratogenität.
Dein roter Faden
- Prinzipien: Androgene lassen sich am Rezeptor, an der 5α-Reduktase, an der Synthese (CYP17A1) und über die GnRH-Achse hemmen; steroidale Antiandrogene vereinen Rezeptorblockade und Gestagenwirkung.
- Mechanismus: Cyproteronacetat verdrängt Testosteron und DHT kompetitiv vom Androgenrezeptor und senkt antigonadotrop LH und damit die Androgensynthese.
- Anwendung: Bei Androgenisierung der Frau (Akne, Hirsutismus, Alopezie) niedrig dosiert mit Ethinylestradiol, hochdosiert bei schwerer Androgenisierung und zur Triebdämpfung beim Mann.
- Kinetik: Hohe Lipophilie bedingt Fettgewebsspeicherung, lange Halbwertszeit und Abbau über CYP3A4 zu einem aktiven Metaboliten.
- UAW: Meningeome dosis- und dauerabhängig über Progesteronrezeptoren, Hepatotoxizität, Libidoverlust und Depression, VTE durch Ethinylestradiol.
- Teratogenität: AR-Blockade feminisiert männliche Feten, daher sichere Kontrazeption; CYP3A4-Induktoren gefährden den Schutz.
- Klassenvergleich: Cyproteronacetat ist am stärksten antiandrogen, Chlormadinonacetat, Dienogest und Drospirenon dienen vor allem als Gestagene in Kontrazeptiva.
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Überblick
Antiandrogene im engeren Sinn sind Stoffe, die den Androgenrezeptor (AR) kompetitiv blockieren und so die Wirkung von Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) am Zielgewebe aufheben. Im weiteren Sinn lässt sich die Androgenwirkung an mehreren Stellen hemmen:
| Prinzip | Angriff | Beispiele |
|---|---|---|
| AR-Blockade, steroidal mit Gestagenwirkung | AR und Hypophyse | Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat (diese Seite) |
| AR-Blockade, nichtsteroidal | AR | Bicalutamid, Enzalutamid (Antiandrogene in der Onkologie) |
| 5α-Reduktase-Hemmung | Testosteron → DHT | Finasterid, Dutasterid (5α-Reduktase-Hemmer) |
| Synthesehemmung | CYP17A1 | Abirateron (Antiandrogene in der Onkologie) |
| Achsensuppression | GnRH-Rezeptor | Leuprorelin, Degarelix (GnRH-Analoga) |
Die steroidalen Antiandrogene vereinen zwei Prinzipien in einem Molekül:
- Doppelwirkung: AR-Blockade plus Gestagenwirkung, die die Gonadotropine und damit die Androgensynthese senkt.
- Hauptindikation: Androgenisierung der Frau, meist kombiniert mit Ethinylestradiol.
- Beim Mann: Triebdämpfung; beim Prostatakarzinom weitgehend verdrängt.
- Kehrseite: teratogen, hochdosiert Meningeome.
Leitsubstanz ist Cyproteronacetat (CPA), das am stärksten antiandrogen wirksame Gestagen.
- Prinzip: kompetitiver AR-Antagonist mit starker Gestagenwirkung → LH ↓ → Testosteron ↓
- Kinetik: oral nahezu vollständig bioverfügbar, Fettgewebsdepot, lange Halbwertszeit, Abbau über CYP3A4
- Einsatz: niedrig dosiert mit Ethinylestradiol bei Akne und Hirsutismus, hochdosiert bei schwerer Androgenisierung und Paraphilie
- Besonderheit: dosis- und dauerabhängiges Meningeomrisiko
Vertreter
Alle Vertreter sind Gestagene mit zusätzlicher AR-Blockade. Sie unterscheiden sich in der Grundstruktur und damit in antiandrogener Potenz und Begleitwirkung. Die 17α-Hydroxyprogesteron-Derivate wirken am stärksten antiandrogen, Dienogest und Drospirenon dienen vor allem als Gestagenkomponente in hormonellen Kontrazeptiva.
Wirkmechanismus
Cyproteronacetat greift auf zwei Ebenen an, deren Effekte sich addieren: weniger Ligand und blockierter Rezeptor. Die Grundlagen der Androgenwirkung stehen bei den Androgenen, die der Gestagene bei Estrogenen und Gestagenen.
- Peripher: CPA verdrängt Testosteron und DHT kompetitiv vom AR in Talgdrüse und Haarfollikel → keine Transkription androgenabhängiger Gene → Talgproduktion ↓, androgenabhängiges Haarwachstum ↓.
- Zentral: Als Progesteronrezeptor-Agonist hemmt CPA über negative Rückkopplung die GnRH-Pulse → LH und FSH ↓.
- Gonade: LH ↓ → Androgensynthese in Leydig-Zellen bzw. ovariellen Thekazellen ↓.
Hemmung der Gonadotropinfreisetzung aus der Hypophyse durch negative Rückkopplung, wodurch die Steroidsynthese der Gonaden sinkt. Gestagene und Estrogene wirken antigonadotrop.
Darin liegt der Unterschied zu reinen AR-Antagonisten wie Bicalutamid: Diese heben die Rückkopplung auf, LH und Testosteron steigen. Die 5α-Reduktase wandelt Testosteron in das am AR deutlich stärker wirksame DHT um. Typ 1 sitzt vor allem in Talgdrüsen und Leber, Typ 2 in Prostata, Haarfollikel und Genitalhaut; ihre Hemmstoffe haben eine eigene Seite.
Wirkungen und Anwendung
Alle Wirkungen folgen aus dem Androgenentzug an androgenabhängigen Geweben.
- Androgenisierung der Frau: Zeichen vermehrter Androgenwirkung durch Hyperandrogenämie oder gesteigerte Empfindlichkeit der Haut, also Akne und Seborrhö, Hirsutismus (männliches Behaarungsmuster) und androgenetische Alopezie; häufige Ursache ist das PCOS (Zyklusstörungen).
- Kombination mit Ethinylestradiol: niedrig dosiertes CPA bei mittelschwerer bis schwerer Akne nach Versagen der Lokaltherapie und bei Hirsutismus; Ethinylestradiol wirkt zusätzlich antigonadotrop und steigert das SHBG, freies Testosteron sinkt. Das Präparat verhütet sicher, ist aber nicht zur alleinigen Kontrazeption gedacht.
- Chlormadinonacetat: mit Ethinylestradiol als Kontrazeptivum bei leichter Androgenisierung.
- Hochdosierte Monotherapie: schwere Androgenisierung der Frau, wenn Alternativen versagen.
- Hypersexualität und Paraphilie: Triebdämpfung beim Mann durch Testosteronabfall.
- Prostatakarzinom: nur noch nachrangig, etwa als Flare-Schutz zu Beginn einer GnRH-Agonisten-Therapie.
Pharmakokinetik
Die Kinetik von Cyproteronacetat folgt aus seiner hohen Lipophilie.
- Resorption: oral nahezu vollständig bioverfügbar.
- Verteilung: Speicherung im Fettgewebe → langsame Rückverteilung, Halbwertszeit von mehreren Tagen, Wirkung und Kumulation über Wochen.
- Metabolismus: über CYP3A4 zu 15β-Hydroxy-CPA, das ebenfalls antiandrogen wirkt.
- Chlormadinonacetat: ebenfalls lipophil mit langer Halbwertszeit.
Wegen des Fettgewebsdepots reicht die teratogene Gefährdung über das Absetzen hinaus.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW ergeben sich aus Androgenentzug, Gestagenwirkung und, in der Kombination, aus Ethinylestradiol.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Meningeome | Meningeomzellen tragen Progesteronrezeptoren; Gestagenwirkung fördert das Wachstum, dosis- und dauerabhängig |
Leber |
Hepatotoxizität | v. a. hochdosiert: Hepatitis, selten Leberversagen und Lebertumoren |
Sexualität · ZNS |
Libidoverlust, Depression, Müdigkeit | Androgenentzug und zentrale Gestagenwirkung |
Sexualität |
Gynäkomastie, Spermatogenese ↓ (Mann) | Testosteron ↓, Estrogen-Androgen-Verhältnis verschoben; reversibel |
Blut |
venöse Thromboembolie (VTE) | Ethinylestradiol steigert die hepatische Synthese von Gerinnungsfaktoren; CPA/EE mit höherem Risiko als Levonorgestrel-Kombinationen |
Schwangerschaft |
Feminisierung männlicher Feten | AR-Blockade während der Sexualdifferenzierung → unvollständige Virilisierung des Genitales |
Hochdosiertes CPA nur, wenn Alternativen versagen, so niedrig und kurz wie möglich. Bei Meningeom absetzen; die Tumoren bilden sich danach oft zurück.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen direkt aus den unerwünschten Wirkungen.
- Schwangerschaft und Stillzeit: Feminisierung männlicher Feten, daher vorher Schwangerschaft ausschließen und sicher verhüten.
- Meningeom, auch anamnestisch: gestagenabhängiges Tumorwachstum.
- Lebererkrankungen, Lebertumoren: Hepatotoxizität und hepatische Elimination.
- Thromboembolie oder hohes VTE-Risiko: besonders in der Kombination mit Ethinylestradiol, Rauchen verstärkt das Risiko.
- Schwere Depression: kann sich verschlechtern.
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegel ↓, in der Kombination auch Verhütungsschutz ↓ → Schwangerschaft unter teratogenem Arzneistoff möglich.
- CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Azol-Antimykotika): Spiegel ↑.
- Zweites hormonelles Kontrazeptivum: nicht zusätzlich zu CPA/EE, weil sich die Hormonwirkungen addieren.
Eine 26-jährige Raucherin nimmt seit zwei Jahren Cyproteronacetat mit Ethinylestradiol wegen Akne. Die Haut ist seit Monaten erscheinungsfrei, sie möchte das Präparat einfach als Pille weiternehmen.
- Was raten Sie ihr?
- Worauf weisen Sie zusätzlich hin?
Lösung anzeigen
- CPA/EE ist für die Androgenisierung bestimmt, nicht zur alleinigen Verhütung, weil sein VTE-Risiko höher liegt als das von Levonorgestrel-Kombinationen. Nach Abheilen soll es einige Zyklen später abgesetzt und mit der Gynäkologin eine Umstellung auf ein anderes Kontrazeptivum besprochen werden.
- Rauchen verstärkt das thrombogene Risiko von Ethinylestradiol. Warnzeichen einer Thrombose oder Lungenembolie wie einseitige Beinschwellung, Brustschmerz und Atemnot erfordern sofort ärztliche Abklärung.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem in der antiandrogenen Potenz und in der Begleitwirkung, die sich aus der Grundstruktur ergibt.
| Wirkstoff | antiandrogene Potenz | Besonderheit | Einsatz |
|---|---|---|---|
| Cyproteronacetat | hoch | stark gestagen, Meningeomrisiko | Akne, Hirsutismus, Triebdämpfung |
| Chlormadinonacetat | mittel | Meningeomsignal bei hoher Dosis | Kontrazeptivum mit EE |
| Dienogest | mittel | starke Endometriumwirkung | Kontrazeptivum, Endometriose |
| Drospirenon | mittel | antimineralocorticoid, K⁺ ↑ | Kontrazeptivum |
| Spironolacton | schwach | Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist | Hirsutismus nur off-label |
Antwort anzeigen
Die Ausbildung des männlichen äußeren Genitales braucht in der Frühschwangerschaft Androgene am AR. Blockiert CPA den Rezeptor, wird ein männlicher Fetus unvollständig virilisiert. Wegen Fettgewebsdepot und langer Halbwertszeit wirkt CPA nach dem Absetzen noch nach. Die fixe Kombination mit Ethinylestradiol löst beides: Sie verhütet und verstärkt die Antiandrogenwirkung.
Teste dich
Aussage 1
Die 5α-Reduktase Typ 2 findet sich vor allem in Talgdrüsen und Leber.
Typ 1 sitzt vor allem in Talgdrüsen und Leber, Typ 2 in Prostata, Haarfollikel und Genitalhaut.
Zuordnen
Warum?
Aussage 4
Meningeome unter Cyproteronacetat entstehen durch die Blockade von Androgenrezeptoren in den Meningen.
Ursache ist die Gestagenwirkung: Meningeomzellen tragen Progesteronrezeptoren, deren Stimulation das Wachstum fördert.
Aussage 5
Drospirenon ist wie Cyproteronacetat ein 17α-Hydroxyprogesteron-Derivat.
Drospirenon leitet sich vom Spironolacton ab und wirkt deshalb zusätzlich antimineralocorticoid.
Aussage 6
Das erhöhte VTE-Risiko unter Cyproteronacetat mit Ethinylestradiol geht wesentlich auf Ethinylestradiol zurück.
Ethinylestradiol steigert die hepatische Synthese von Gerinnungsfaktoren; CPA/EE hat ein höheres Risiko als Levonorgestrel-Kombinationen.
Aussage 7
CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können unter Cyproteronacetat mit Ethinylestradiol den Verhütungsschutz abschwächen.
Induktoren senken die Spiegel; eine Schwangerschaft unter dem teratogenen Antiandrogen wird dadurch möglich.
Aussage 8
Cyproteronacetat senkt zusätzlich zur Rezeptorblockade die LH-Freisetzung.
Als starkes Gestagen hemmt CPA über negative Rückkopplung die GnRH-Pulse, LH und Androgensynthese sinken.
Lückentext
Prüferin fragt
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