Grundlagen der Immunabwehr
Kompakter Refresher zur Immunabwehr: angeborene und adaptive Immunität, die drei Signale der T-Zell-Aktivierung, Leitzytokine mit JAK-STAT und NF-κB sowie Toleranz. Im Kern steht, an welcher Stelle der Kaskade welche Klasse der Immunsuppressiva angreift.
Dein roter Faden
- Zwei Arme: Die angeborene Immunität erkennt konservierte Muster sofort und ohne Gedächtnis, die adaptive Immunität hochspezifisch über TCR und BCR, langsamer und mit Gedächtnis.
- Antigenpräsentation: MHC-I präsentiert zytosolische Peptide an CD8⁺-Zellen, MHC-II endozytierte Antigene der APC an CD4⁺-Zellen.
- Drei Signale: TCR/Calcineurin/NFAT, Kostimulation über CD28–CD80/86 und IL-2 über CD25 mit JAK-STAT und mTOR führen zur klonalen Expansion, CTLA-4 bremst.
- Zytokine: TNF-α, IL-1 und IL-6 treiben die Entzündung, das Milieu bestimmt Th1, Th2, Th17 oder Treg, signalisiert wird über JAK-STAT und NF-κB.
- Toleranz: Zentrale Selektion und periphere Mechanismen (Anergie, Treg) verhindern Autoimmunität, Autoinflammation ist dagegen eine Störung der angeborenen Immunität.
- Angriffspunkte: Jede Stufe hat ihre Klasse, von Calcineurin-, mTOR- und Kostimulationshemmern über Antiproliferative bis zu Zytokin-, JAK- und Depletionsstrategien.
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Orientierung
Das Immunsystem unterscheidet Selbst von Fremd und arbeitet mit zwei verzahnten Armen. Für die Pharmakologie zählt vor allem, an welcher Stufe der Kaskade ein Arzneistoff eingreift.
- Erkennung: keimbahnkodierte Mustererkennungsrezeptoren (z. B. Toll-like-Rezeptoren) für konservierte Erregerstrukturen
- Tempo: sofort
- Gedächtnis: keines
- Träger: Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen, Komplement
- Erkennung: somatisch rekombinierte, hochspezifische Rezeptoren (TCR, BCR)
- Tempo: Tage, wegen klonaler Expansion
- Gedächtnis: ja
- Träger: T- und B-Lymphozyten, Antikörper
Quer dazu steht die Einteilung in zelluläre (Phagozyten, zytotoxische T-Zellen) und humorale Abwehr (Antikörper, Komplement). Lymphozyten reifen in den primären lymphatischen Organen (Knochenmark, Thymus) und treffen in den sekundären (Lymphknoten, Milz, Schleimhautgewebe) auf ihr Antigen.
Zellen der Immunabwehr
Die Zellen lassen sich nach Funktion ordnen, ihre Oberflächenmarker sind zugleich Targets.
- Neutrophile Granulozyten: phagozytieren Bakterien, tragen die akute Entzündung.
- Makrophagen: phagozytieren, präsentieren Antigen, Hauptquelle von TNF-α, IL-1 und IL-6.
- Dendritische Zellen: professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC), bringen Antigen in den Lymphknoten und aktivieren naive T-Zellen.
- CD4⁺-T-Helferzellen: steuern über Zytokine (Th1, Th2, Th17).
- CD8⁺-zytotoxische T-Zellen: töten infizierte und entartete Zellen (Perforin, Granzyme).
- Regulatorische T-Zellen (Treg): CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺, bremsen über IL-10, TGF-β und CTLA-4.
- B-Zellen → Plasmazellen: B-Zellen präsentieren Antigen, Plasmazellen sezernieren Antikörper.
CD-Marker (cluster of differentiation) als spätere Targets:
- CD3: TCR-Komplex aller T-Zellen.
- CD20: B-Zellen, nicht Plasmazellen, daher bleiben bestehende Antikörpertiter unter B-Zell-Depletion teilweise erhalten.
- CD25: α-Kette des IL-2-Rezeptors auf aktivierten T-Zellen und Treg.
- CD52: auf nahezu allen Lymphozyten.
Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung
T-Zellen erkennen nur Peptide, die auf MHC-Molekülen (beim Menschen HLA) präsentiert werden. Die MHC-Klasse entscheidet, welche T-Zelle antwortet.
- MHC-Klasse I: auf allen kernhaltigen Zellen, präsentiert zytosolische Peptide (Proteasom → TAP → ER) an CD8⁺-Zellen. So wird eine virusinfizierte Zelle sichtbar.
- MHC-Klasse II: nur auf APC, präsentiert endozytierte Antigene an CD4⁺-Zellen.
Eine naive T-Zelle braucht drei Signale:
- Signal 1, Antigen: TCR/CD3 bindet Peptid-MHC → Ca²⁺ ↑ → Calcineurin dephosphoryliert NFAT → IL-2-Transkription.
- Signal 2, Kostimulation: CD28 bindet CD80/86 (B7) der APC → verstärkt Signal 1, sichert Überleben.
- Signal 3, Zytokin: IL-2 wirkt autokrin über CD25 → JAK1/JAK3-STAT5 und mTOR → Übergang G1 → S.
- Klonale Expansion: Purin- und Pyrimidinsynthese → Proliferation des Klons, Differenzierung zu Effektorzellen.
CTLA-4 ist der Gegenspieler von CD28: Nach Aktivierung hochreguliert, bindet es CD80/86 mit höherer Affinität und beendet die Antwort.
Antwort anzeigen
Sie wird nicht aktiviert, sondern anergisch: Signal 1 allein liefert zu wenig IL-2 und schaltet ein Programm der Unresponsivität an. Das ist ein Mechanismus der peripheren Toleranz, weil Gewebezellen ohne CD80/86 Selbstantigene präsentieren. Pharmakologisch nutzt das der Kostimulationsblocker Abatacept, ein CTLA-4-Fusionsprotein, das CD80/86 auf der APC besetzt.
Zytokine und Signalwege
Zytokine sind lokal wirkende Botenproteine, die über membranständige Rezeptoren Immunzellen aktivieren, differenzieren oder hemmen. Die proinflammatorischen Leitzytokine stammen vor allem aus Makrophagen:
- TNF-α: aktiviert Endothel und Makrophagen, hält Granulome aufrecht.
- IL-1: Fieber, Akute-Phase-Reaktion, Leitzytokin der Autoinflammation.
- IL-6: CRP-Bildung in der Leber, fördert Th17-Differenzierung.
Das Zytokinmilieu bestimmt, wozu eine CD4⁺-Zelle wird:
| Subtyp | induziert durch | Leitzytokin | Rolle |
|---|---|---|---|
| Th1 | IL-12 | IFN-γ | Makrophagen, intrazelluläre Erreger |
| Th2 | IL-4 | IL-4, IL-5, IL-13 | IgE, Eosinophile, Allergie |
| Th17 | IL-6 + TGF-β, IL-23 | IL-17 | Neutrophile, Pilze; Psoriasis, Spondyloarthritis |
| Treg | TGF-β, IL-2 | IL-10, TGF-β | Suppression, Toleranz |
Viele Interleukine und Interferone signalisieren über den JAK-STAT-Signalweg: Ihre Rezeptoren besitzen keine eigene Kinase, sondern assoziierte Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Ligandbindung → JAK-Transphosphorylierung → STAT-Phosphorylierung → Dimerisierung → Transkription im Kern. Da viele Zytokine dieselben JAK-Paare nutzen (JAK3 nur mit der γ-Kette von IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21), hemmt ein JAK-Inhibitor mehrere Zytokine zugleich.
NF-κB ist der zentrale Entzündungs-Transkriptionsfaktor: In Ruhe hält IκB ihn im Zytosol, TNF-α, IL-1 und Toll-like-Rezeptoren aktivieren die IκB-Kinase, IκB wird proteasomal abgebaut. NF-κB induziert dann TNF-α, IL-1, IL-6, COX-2 und Adhäsionsmoleküle, ein selbstverstärkender Kreis, den Glucocorticoide unterbrechen.
Toleranz und Autoimmunität
Immuntoleranz ist die erworbene Nichtreaktivität gegen Selbstantigene bei erhaltener Abwehr gegen Fremdes.
- Zentrale Toleranz: negative Selektion stark autoreaktiver Klone im Thymus (T) und Knochenmark (B), AIRE sorgt für Expression von Gewebeantigenen im Thymus.
- Periphere Toleranz: Anergie (Signal 1 ohne Signal 2), Suppression durch Treg, Deletion.
Autoimmunität entsteht bei Toleranzverlust (genetische Disposition wie HLA-Allele, molekulare Mimikry nach Infekten): Autoreaktive T-Zellen und Autoantikörper greifen körpereigene Strukturen an, etwa bei rheumatoider Arthritis oder Typ-1-Diabetes. Davon abzugrenzen ist die Autoinflammation, eine Fehlregulation der angeborenen Immunität (Inflammasom, IL-1-Überschuss) ohne Autoantikörper, etwa beim familiären Mittelmeerfieber, weshalb dort IL-1-Blockade wirkt.
Pharmakologische Angriffspunkte
Fast jede Stufe der Kaskade ist pharmakologisch adressierbar, von der Gentranskription bis zur Zelldepletion.
| Stufe der Kaskade | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Signal 1: Calcineurin/NFAT | Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) | IL-2-Bildung ↓ |
| Signal 2: CD80/86–CD28 | Kostimulationsblocker (Abatacept) | Kostimulation ↓ |
| Signal 3: IL-2-Rezeptor, mTOR | Basiliximab (CD25), mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) | IL-2-Wirkung ↓ |
| Nukleotidsynthese | Antiproliferative (Mycophenolat, Azathioprin), Methotrexat als csDMARD | klonale Expansion ↓ |
| Zytokine | TNF-α-Antagonisten, Interleukin-Inhibitoren | Entzündungssignal ↓ |
| JAK-STAT | JAK-Inhibitoren | mehrere Zytokine ↓ |
| NF-κB, Transkription | Glucocorticoide | breite Zytokinhemmung |
| Zelldepletion | CD20- und CD52-Antikörper, Antithymozytenglobuline | B- bzw. T-Zellen ↓ |
Wie diese Angriffe kombiniert werden, erklären die Prinzipien der Immunsuppression. Das Gegenprinzip behandeln die Immunstimulanzien, das Lösen der CTLA-4- und PD-1-Bremse gegen Tumoren gehört zur Immunonkologie.
Teste dich
Aussage 1
Autoinflammatorische Erkrankungen beruhen auf autoreaktiven T-Zellen und Autoantikörpern.
Das beschreibt die Autoimmunität. Autoinflammation ist eine Fehlregulation der angeborenen Immunität (Inflammasom, IL-1-Überschuss) ohne Autoantikörper.
Warum?
Aussage 3
Dendritische Zellen sind die professionellen antigenpräsentierenden Zellen, die naive T-Zellen im Lymphknoten aktivieren.
Sie nehmen Antigen im Gewebe auf, wandern in den Lymphknoten und liefern dort Antigen und Kostimulation.
Zuordnen
Aussage 5
NF-κB liegt in Ruhe an IκB gebunden im Zytosol vor und gelangt erst nach proteasomalem Abbau von IκB in den Zellkern.
TNF-α, IL-1 und Toll-like-Rezeptoren aktivieren die IκB-Kinase, phosphoryliertes IκB wird abgebaut.
Reihenfolge
Lückentext
Aussage 8
CTLA-4 bindet CD80/86 mit geringerer Affinität als CD28 und verstärkt dadurch die T-Zell-Aktivierung.
CTLA-4 bindet CD80/86 mit höherer Affinität als CD28 und ist dessen Gegenspieler: Es beendet die Aktivierung.
Aussage 9
Plasmazellen tragen CD20, deshalb fallen unter B-Zell-Depletion alle Antikörpertiter rasch ab.
CD20 sitzt auf B-Zellen, nicht auf Plasmazellen. Deshalb bleiben bestehende Antikörpertiter teilweise erhalten.
Aussage 10
Th17-Zellen werden durch IL-6 und TGF-β induziert, durch IL-23 aufrechterhalten und bilden IL-17.
IL-17 rekrutiert Neutrophile, eine Überaktivität spielt bei Psoriasis und Spondyloarthritis eine Rolle.
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