Pharmakodynamik

Agonisten und Antagonisten

Affinität und intrinsische Aktivität bestimmen, ob ein Ligand als Voll-, Partial- oder inverser Agonist oder als Antagonist wirkt. Den Kern bilden die Kurvenverschiebungen durch kompetitive, nichtkompetitive und irreversible Antagonisten sowie die Abgrenzung von Toleranz und Tachyphylaxie.

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  • Grundbegriffe: Affinität beschreibt die Bindung (K_D), intrinsische Aktivität die Aktivierung des Rezeptors nach der Bindung.
  • Agonistentypen: Vollagonisten (α = 1) erreichen die Maximalwirkung, Partialagonisten bleiben submaximal und wirken neben Vollagonisten antagonistisch, inverse Agonisten senken die konstitutive Aktivität.
  • Rezeptorreserve: Vollagonisten erreichen die Maximalwirkung schon bei Teilbesetzung, deshalb verschiebt ein irreversibler Antagonist die Kurve zunächst nur nach rechts.
  • Antagonistentypen: kompetitiv reversibel bedeutet Rechtsverschiebung bei gleichem Emax und Überwindbarkeit, nichtkompetitiv und irreversibel senken Emax, der pA₂-Wert quantifiziert die Potenz kompetitiver Antagonisten.
  • Weitere Formen: Funktioneller Antagonismus läuft über gegensinnige Rezeptoren am selben Organ, chemischer Antagonismus über direkte Bindung des Wirkstoffs, etwa Protamin und Heparin.
  • Toleranz vs. Tachyphylaxie: Toleranz entwickelt sich langsam und ist teilweise durch Dosissteigerung ausgleichbar (Nitrate, Opioide), Tachyphylaxie tritt rasch auf und ist es nicht (indirekte Sympathomimetika).
  • Therapeutische Nutzung: Partialagonisten wie Buprenorphin und Vareniclin, kompetitive Antagonisten wie Naloxon als Antidot, nitratfreies Intervall gegen Toleranz.

Affinität und intrinsische Aktivität

Jede Rezeptorwirkung lässt sich in zwei unabhängige Schritte zerlegen: Bindung und Aktivierung. Rezeptortypen und Signalwege stehen unter Rezeptoren und Signaltransduktion.

  • Affinität: Bindungsneigung zum Rezeptor, gemessen als Dissoziationskonstante \(K_D\) (Konzentration mit halbmaximaler Besetzung). Kleines \(K_D\) bedeutet hohe Affinität.
  • Intrinsische Aktivität (α): Fähigkeit des gebundenen Liganden, den Rezeptor zu aktivieren, relativ zum Vollagonisten (α = 1).
  • Rezeptorreserve: mehr Rezeptoren als für die Maximalwirkung nötig. Ein Vollagonist erreicht sie schon bei Teilbesetzung, die EC₅₀ liegt dann unter dem \(K_D\).

Bindung ist notwendig, aber nicht hinreichend: Ein Antagonist hat hohe Affinität, aber α = 0. Wie sich beides in Lage und Höhe der Kurve niederschlägt, zeigt die Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Agonisten

Agonisten unterscheiden sich darin, welchen Anteil der gebundenen Rezeptoren sie in die aktive Konformation überführen.

Schema eines Rezeptors mit zwei Bindungsstellen und Gleichgewichtspfeil zwischen inaktiv und aktiv, darunter eine Skala von negativ über null bis eins mit den Ligandentypen.

Ligandentypen nach intrinsischer Aktivität und Bindungsstelle
  • Vollagonist (α = 1): löst die im System maximal mögliche Wirkung aus, z. B. Fentanyl am μ-Opioidrezeptor.
  • Partialagonist (0 < α < 1): bleibt auch bei Vollbesetzung submaximal, z. B. Buprenorphin (μ), Vareniclin (nicotinischer α₄β₂-Rezeptor).
  • Inverser Agonist (α < 0): stabilisiert die inaktive Konformation und senkt die Basalaktivität, z. B. viele H1-Antihistaminika.

Inverse Agonisten setzen konstitutive Aktivität voraus: Manche Rezeptoren wechseln auch ohne Ligand spontan in die aktive Form. Ein inverser Agonist verschiebt dieses Gleichgewicht zur inaktiven Form, ein neutraler Antagonist lässt es unverändert. Am Rand steht Biased Agonism: Ein Ligand aktiviert bevorzugt einen von mehreren Signalwegen desselben Rezeptors (G-Protein statt β-Arrestin).

Diagramm mit drei Kurven: eine steigt bis zum Maximum, eine bis zu einem mittleren Plateau, eine fällt unter die Basallinie; zusätzlich eine vom Maximum auf das mittlere Plateau absinkende Kurve.

Voll-, Partial- und inverser Agonist im Vergleich; rechts senkt ein Partialagonist die Wirkung eines Vollagonisten auf sein eigenes Niveau
Prüferinnenfrage
Wie kann ein Partialagonist antagonistisch wirken?
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Ohne Vollagonist steigert er die Wirkung bis zu seiner eigenen intrinsischen Aktivität. Ist ein Vollagonist vorhanden, verdrängt der Partialagonist ihn bei ausreichender Affinität von den Rezeptoren, und die Gesamtwirkung sinkt auf sein niedrigeres Niveau. So kann Buprenorphin bei Patienten unter einem vollagonistischen Opioid Entzugssymptome auslösen (Opioidrezeptoren).

Antagonisten

Antagonisten haben Affinität ohne intrinsische Aktivität. Für die Agonistenkurve entscheidet, ob sie an derselben Stelle reversibel konkurrieren.

Drei Diagramme mit sigmoidalen Kurven: links parallel nach rechts verschobene Kurven gleicher Höhe, Mitte Kurven mit abnehmender Maximalhöhe, rechts zunächst verschobene, dann abgeflachte Kurven.

Kurvenverschiebung durch kompetitive, nichtkompetitive und irreversible Antagonisten bei steigender Antagonistkonzentration
Typ Bindung Agonistenkurve Überwindbar Beispiel
Kompetitiv reversibel orthosterisch, im Gleichgewicht Parallelverschiebung nach rechts, Emax unverändert ja, durch mehr Agonist Naloxon, Atropin, Betablocker
Nichtkompetitiv andere Bindungsstelle oder Signalkette Emax ↓, EC₅₀ meist unverändert nein Perampanel (AMPA)
Irreversibel kovalent oder kaum dissoziierend erst Rechtsverschiebung (Rezeptorreserve), dann Emax ↓ nein, Ende erst durch Neusynthese Phenoxybenzamin (α), Clopidogrel (P2Y12)
💡 Merke

Kompetitiv verschiebt, nichtkompetitiv staucht: Rechtsverschiebung bei gleichem Emax ist die Signatur der kompetitiven Hemmung.

Allosterische Modulatoren binden außerhalb der Agonistbindungsstelle und verändern Affinität oder Wirksamkeit des Agonisten: positive (PAM) verstärken, negative (NAM) schwächen. Da sie nur die Wirkung des vorhandenen Agonisten modulieren, zeigen sie einen Deckeneffekt, z. B. Benzodiazepine als PAM am GABA_A-Rezeptor, Cinacalcet am Calcium-sensitiven Rezeptor.

📖 Definition: pA₂-Wert

Negativer dekadischer Logarithmus der Konzentration eines kompetitiven Antagonisten, bei der die Agonistkonzentration verdoppelt werden muss, um dieselbe Wirkung zu erzielen. Je höher der pA₂, desto potenter der Antagonist; eine Schild-Plot-Steigung von 1 spricht für kompetitive Hemmung.

Weitere Formen des Antagonismus

Nicht jeder Antagonismus läuft über dieselbe Bindungsstelle oder überhaupt über einen Rezeptor.

A Funktioneller Antagonismus

Zwei Agonisten wirken über verschiedene Rezeptoren gegensinnig auf dasselbe Erfolgsorgan. Beispiel: Adrenalin (β₂) hebt die histaminbedingte Bronchokonstriktion auf. Der Effekt hängt vom Kräfteverhältnis ab, nicht von der Bindung.

B Chemischer Antagonismus

Der Antagonist bindet oder inaktiviert den Wirkstoff selbst, ohne Rezeptor. Beispiele: Protamin + Heparin, Sugammadex + Rocuronium, Idarucizumab + Dabigatran, Chelatbildner bei Metallvergiftungen.

Toleranz und Tachyphylaxie

Beide Begriffe beschreiben eine nachlassende Wirkung bei wiederholter Gabe, unterscheiden sich aber im Zeitverlauf und in der Kompensierbarkeit.

  • Toleranz: allmähliche Wirkabnahme über Tage bis Wochen, durch Dosissteigerung zumindest teilweise ausgleichbar.
  • Tachyphylaxie: rasche Wirkabnahme nach wenigen, kurz aufeinanderfolgenden Gaben, durch Dosissteigerung nicht ausgleichbar.
  • Pharmakodynamisch: Desensibilisierung und Downregulation der Rezeptoren (molekulare Rezeptorregulation), Gegenregulation, Erschöpfung von Speichern.
  • Pharmakokinetisch: schnellere Elimination durch Enzyminduktion, z. B. Autoinduktion von Carbamazepin über CYP3A4.
Beispiel Typ Mechanismus
Organische Nitrate Toleranz gestörte Bioaktivierung (ALDH2) durch oxidativen Stress, neurohumorale Gegenregulation
Indirekte Sympathomimetika (Ephedrin, Tyramin) Tachyphylaxie vesikuläre Noradrenalinspeicher erschöpft → nichts mehr freisetzbar
Opioide Toleranz μ-Rezeptor-Desensibilisierung und Internalisierung; kaum Toleranz für Obstipation und Miosis

Toleranz ist nicht gleichbedeutend mit Abhängigkeit.

Pharmakologische Angriffspunkte

Die Ligandentypen erklären, warum Wirkstoffe gezielt als Partialagonist, Antagonist oder chemischer Gegenspieler eingesetzt werden.

Prinzip Beispiel warum
Partialagonist Buprenorphin (Substitution, Schmerz) hohe Affinität, Deckeneffekt bei der Atemdepression
Partialagonist Vareniclin (Rauchentwöhnung) mildert Entzug, blockiert zugleich Nicotin
Kompetitiver Antagonist als Antidot Naloxon, Flumazenil, Atropin bei Organophosphaten verdrängt den Agonisten von derselben Bindungsstelle
Chemischer Antagonist Protamin, Idarucizumab, Sugammadex bindet den Wirkstoff selbst
Strategie gegen Toleranz nitratfreies Intervall, Opioidrotation Bioaktivierung erholt sich; unvollständige Kreuztoleranz

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Lückentext

Aussage 2

Bei hoher Rezeptorreserve verschiebt ein irreversibler Antagonist in niedriger Konzentration die Agonistenkurve zunächst nur nach rechts.

Der Agonist erreicht die Maximalwirkung noch mit den verbleibenden Rezeptoren. Erst wenn die Reserve aufgebraucht ist, sinkt Emax.

Aussage 3

Tachyphylaxie lässt sich durch Dosissteigerung ausgleichen.

Tachyphylaxie ist durch Dosissteigerung nicht ausgleichbar, etwa weil bei indirekten Sympathomimetika die Noradrenalinspeicher erschöpft sind. Teilweise ausgleichbar ist dagegen die Toleranz.

Aussage 4

Protamin hebt die Heparinwirkung über einen funktionellen Antagonismus auf.

Protamin bindet Heparin direkt, das ist chemischer Antagonismus. Funktioneller Antagonismus bedeutet gegensinnige Wirkungen über verschiedene Rezeptoren am selben Organ.

Aussage 5

Ein höherer pA₂-Wert kennzeichnet einen potenteren kompetitiven Antagonisten.

Der pA₂ ist ein negativer Logarithmus der Antagonistkonzentration. Ein hoher Wert bedeutet, dass schon eine geringe Konzentration die Agonistkurve um den Faktor 2 verschiebt.

Aussage 6

Ein kompetitiver reversibler Antagonist senkt die Maximalwirkung des Agonisten.

Er verschiebt die Kurve parallel nach rechts, die Maximalwirkung bleibt erhalten, weil hohe Agonistkonzentrationen ihn verdrängen. Eine Senkung von Emax ist typisch für nichtkompetitive und irreversible Antagonisten.

Warum?

Zuordnen

Aussage 9

Ein inverser Agonist senkt die Basalaktivität eines konstitutiv aktiven Rezeptors.

Er stabilisiert die inaktive Konformation und hat damit eine negative intrinsische Aktivität. Ein neutraler Antagonist verändert die Basalaktivität nicht.

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