Acetylcholinesterasehemmer
Acetylcholinesterasehemmer sind symptomatische Antidementiva, die die cholinerge Transmission im Gehirn verstärken. Den Kern bilden die Unterschiede zwischen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie die cholinergen, vor allem kardialen und gastrointestinalen UAW.
Dein roter Faden
- Prinzip: AChE-Hemmer erhöhen zentral die Acetylcholinkonzentration und verstärken die Transmission der verbliebenen cholinergen Neurone, rein symptomatisch.
- Mechanismusunterschiede: Donepezil hemmt reversibel und AChE-selektiv, Rivastigmin pseudoirreversibel als Carbamat zusätzlich die Butyrylcholinesterase, Galantamin reversibel und als allosterisch potenzierender Ligand an nikotinischen Rezeptoren.
- Indikationen: leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz mit kleinem bis moderatem Nutzen, Rivastigmin auch Parkinson-Demenz; kein Nutzen bei MCI und Delir.
- UAW: cholinerge Klasseneffekte wie Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Bradykardie bis AV-Block und Synkope, Albträume und Muskelkrämpfe, daher langsam aufdosieren.
- KI und WW: Vorsicht bei bradykarden Rhythmusstörungen, Asthma, COPD und Ulkus; additive Bradykardie mit Betablockern und Co., Anticholinergika als Gegenspieler, verlängerte Succinylcholin-Wirkung.
- Vergleich: gleiche Wirksamkeit, Auswahl nach Profil: Donepezil lange Halbwertszeit, Rivastigmin ohne CYP-Abbau und als Pflaster, Galantamin über CYP2D6 und CYP3A4 mit Anpassung bei Organinsuffizienz.
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Überblick
Acetylcholinesterasehemmer (AChE-Hemmer) hemmen zentral die Acetylcholinesterase und erhöhen so die Acetylcholinkonzentration an den verbliebenen cholinergen Synapsen von Cortex und Hippocampus. Sie sind symptomatische Antidementiva: Kognition und Alltagsfunktion bessern sich begrenzt, die Neurodegeneration schreitet aber fort. Das allgemeine Prinzip steht bei den Cholinesterasehemmern.
- Lipophile tertiäre Amine: ZNS-gängig, anders als quartäre Hemmstoffe wie Neostigmin.
- Drei Vertreter, ein Prinzip: Sie unterscheiden sich in Hemmtyp, Zusatzwirkung und Kinetik, kaum in der Wirksamkeit.
- Hauptindikation: leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz, Rivastigmin zusätzlich Parkinson-Demenz.
- Grenze: periphere cholinerge UAW, vor allem gastrointestinal und kardial.
Typischer Vertreter ist Donepezil, ein reversibler, hochselektiver AChE-Hemmer mit sehr langer Halbwertszeit.
- Prinzip: Piperidin-Derivat, bindet reversibel in der Bindungsschlucht der AChE, kaum Affinität zur Butyrylcholinesterase.
- Kinetik: \(t_{1/2}\) etwa 70 h, einmal täglich, Abbau über CYP2D6 und CYP3A4.
- Einsatz: leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz.
- Besonderheit: Einnahme abends, bei Albträumen auf morgens verlegen.
Vertreter
Alle drei sind ZNS-gängige AChE-Hemmer mit vergleichbarer klinischer Wirksamkeit. Unterscheiden lassen sie sich nach Hemmtyp (reversibel oder pseudoirreversibel), nach der Zusatzwirkung (Butyrylcholinesterase, nikotinische Rezeptoren) und nach dem Abbauweg.
Wirkmechanismus
Bei der Alzheimer-Demenz gehen cholinerge Projektionsneurone des basalen Vorderhirns früh zugrunde (cholinerge Hypothese bei der Alzheimer-Demenz). AChE-Hemmer bremsen den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt und verstärken so die Transmission der verbliebenen Neurone an muskarinischen und nikotinischen Rezeptoren. Weil sie auf noch vorhandene Neurone angewiesen sind, lässt der Effekt mit fortschreitender Degeneration nach.
- Donepezil: reversibel und hochselektiv für die AChE.
- Rivastigmin: Carbamat, carbamoyliert das Serin im aktiven Zentrum; die Decarbamoylierung dauert Stunden (pseudoirreversibel, Prinzip bei den Cholinesterasehemmern). Hemmt zusätzlich die Butyrylcholinesterase.
- Galantamin: reversibel kompetitiv, schwächere AChE-Hemmung, zusätzlich allosterisch potenzierender Ligand an nikotinischen Rezeptoren.
Die Butyrylcholinesterase (BuChE, Pseudocholinesterase) ist die zweite Cholinesterase, vor allem in Plasma, Leber und Gliazellen. Im Alzheimer-Gehirn nimmt die neuronale AChE ab, während der BuChE-Anteil am ACh-Abbau steigt. Das begründet die duale Hemmung durch Rivastigmin, ein klinischer Vorteil ist aber nicht belegt.
Ligand, der an einer von der ACh-Bindungsstelle verschiedenen Stelle nikotinischer Rezeptoren (α4β2, α7) bindet, selbst nicht aktiviert, aber die Öffnungswahrscheinlichkeit bei ACh-Bindung erhöht. Galantamin verstärkt so die tatsächlich ankommenden Signale.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist symptomatisch und klein bis moderat: Kognition, Alltagsaktivitäten und klinischer Gesamteindruck bessern sich oder verschlechtern sich langsamer.
- Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz: nach der deutschen Leitlinie Mittel der ersten Wahl; zwischen den Vertretern kein klinisch relevanter Wirksamkeitsunterschied, Auswahl nach UAW- und WW-Profil.
- Langzeitgabe: Nach dem Absetzen verschlechtern sich Kognition und Alltag, daher auch beim Übergang ins schwere Stadium weitergeben; Absetzen ist eine Einzelfallentscheidung.
- Parkinson-Demenz: Rivastigmin zugelassen (Parkinson-Syndrom).
- Kein Nutzen: bei leichter kognitiver Störung (MCI) und beim Delir, dort bleiben nur die UAW.
Pharmakokinetik
Alle drei werden oral gut resorbiert, sie unterscheiden sich vor allem in Halbwertszeit und Abbauweg.
- Langsame Aufdosierung: bei allen, weil sich die Toleranz gegenüber den peripheren cholinergen UAW erst entwickelt; nach längerer Pause erneut niedrig beginnen.
- Donepezil: lange \(t_{1/2}\), Steady State erst nach zwei bis drei Wochen; CYP2D6 und CYP3A4.
- Rivastigmin: Hydrolyse durch die Cholinesterasen selbst, kein CYP-Abbau → kaum kinetische WW; kurze Plasma-HWZ, die Enzymhemmung hält deutlich länger an; auch transdermal.
- Galantamin: CYP2D6 und CYP3A4, teils renal; Retardform einmal täglich, bei Leber- und Niereninsuffizienz anpassen.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW sind fast durchweg cholinerge Klasseneffekte: Die Hemmung wirkt nicht nur zentral, sondern an jeder cholinergen Synapse. Sie sind dosisabhängig und treten vor allem in der Aufdosierung auf.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (sehr häufig) | M₃: Motilität und Sekretion ↑, zentral Area postrema |
Stoffwechsel |
Appetit- und Gewichtsverlust | Folge der GI-UAW, bei Hochbetagten relevant |
Herz |
Bradykardie, AV-Block, Synkopen | vagal, M₂ an Sinus- und AV-Knoten → Sturzgefahr |
ZNS |
Schlafstörungen, Albträume | zentrale cholinerge Aktivierung, REM-Schlaf |
Muskel |
Muskelkrämpfe | nikotinisch an der motorischen Endplatte |
Blase · Atmung |
Harninkontinenz, Bronchokonstriktion | M₃ an Detrusor und Bronchialmuskulatur |
Haut |
Hautreaktionen | Rivastigmin-Pflaster |
Antwort anzeigen
Die Hemmung ist nicht organselektiv: Die lipophilen tertiären Amine erreichen auch periphere cholinerge Synapsen, darunter die vagalen am Herzen. Mehr Acetylcholin aktiviert M₂-Rezeptoren an Sinus- und AV-Knoten, über Gᵢ sinkt cAMP und GIRK-Kanäle öffnen, Frequenz und AV-Überleitung nehmen ab. Bei Hochbetagten mit Reizleitungsstörung oder Betablocker reicht das für Synkopen und Stürze.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus der cholinergen Verstärkung: Was durch Vagotonus, Bronchokonstriktion oder Säuresekretion gefährdet ist, verträgt AChE-Hemmer schlecht.
- Bradykarde Rhythmusstörungen: Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block, Synkopen; vor Beginn Puls und EKG.
- Asthma, COPD: Vorsicht, weil M₃-vermittelte Bronchokonstriktion und Schleimsekretion zunehmen.
- Ulkus-Anamnese: Säuresekretion ↑, besonders zusammen mit NSAR.
- Galantamin: kontraindiziert bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz.
- Anticholinergika: funktionelle Gegenspieler, etwa zentral wirksame Anticholinergika oder urologische Antimuskarinika; die Kombination hebt die Wirkung auf.
- Succinylcholin: Wirkung verlängert (depolarisierende Muskelrelaxanzien), weil mehr ACh die Depolarisation verstärkt und Rivastigmin zudem die abbauende BuChE hemmt.
- CYP2D6- und CYP3A4-Hemmer: Paroxetin, Clarithromycin, Ketoconazol erhöhen die Spiegel von Donepezil und Galantamin, nicht von Rivastigmin.
Betablocker, Verapamil, Diltiazem, Digoxin und Amiodaron addieren sich mit AChE-Hemmern zu Bradykardie und AV-Block bis zur Synkope. Puls kontrollieren, Schwindel und Stürze ernst nehmen.
Eine 82-jährige Kundin nimmt seit drei Monaten Donepezil. Seit einigen Wochen hat sie Harndrang und Inkontinenz, nun bringt die Tochter ein Rezept über Oxybutynin.
- Was fällt bei der Medikationsanalyse auf?
- Was schlagen Sie der Ärztin vor?
Lösung anzeigen
- Die Inkontinenz kann eine UAW von Donepezil sein (M₃-Stimulation am Detrusor), Oxybutynin wäre dann eine Verordnungskaskade. Als ZNS-gängiges tertiäres Antimuskarinikum hebt es zudem die zentrale Donepezil-Wirkung auf und kann Verwirrtheit verstärken.
- Zuerst den zeitlichen Zusammenhang mit Donepezil prüfen lassen. Ist eine Therapie nötig, eignet sich das quartäre, kaum ZNS-gängige Trospium oder ein β₃-Agonist besser.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Da die Wirksamkeit vergleichbar ist, entscheiden Kinetik, Abbauweg und Arzneiform über die Auswahl.
| Merkmal | Donepezil | Rivastigmin | Galantamin |
|---|---|---|---|
| Hemmtyp | reversibel | pseudoirreversibel (Carbamat) | reversibel, kompetitiv |
| Zusatzwirkung | keine | BuChE-Hemmung | allosterisch an nAChR |
| Halbwertszeit | sehr lang | kurz, Hemmung länger | mittel |
| Abbau | CYP2D6, CYP3A4 | Cholinesterasen, kein CYP | CYP2D6, CYP3A4, renal |
| Arzneiformen | Tablette, Schmelztablette | Kapsel, Lösung, Pflaster | Retardkapsel, Lösung |
Das Rivastigmin-Pflaster setzt den Wirkstoff gleichmäßig frei und vermeidet die Spitzenspiegel der Kapsel, die Übelkeit und Erbrechen auslösen. Es hilft bei Schluckstörungen, macht die Einnahme kontrollierbar und umgeht den Magen-Darm-Trakt. Applikationsstelle täglich wechseln, altes Pflaster entfernen, weil mehrere Pflaster gleichzeitig zu cholinerger Überdosierung führen.
Teste dich
Warum?
Aussage 2
Galantamin wird überwiegend durch Cholinesterasen hydrolysiert und hat daher kaum CYP-vermittelte Wechselwirkungen.
Das gilt für Rivastigmin. Galantamin wird über CYP2D6 und CYP3A4 abgebaut.
Aussage 3
Bei leichter kognitiver Störung (MCI) verbessern AChE-Hemmer die Kognition und werden daher empfohlen.
Bei MCI zeigen sie keinen Nutzen auf die Kognition, wohl aber UAW. Empfohlen sind sie bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz.
Aussage 4
AChE-Hemmer verlängern die Wirkung von Succinylcholin.
Mehr Acetylcholin verstärkt die Depolarisation, Rivastigmin hemmt zudem die Butyrylcholinesterase, die Succinylcholin abbaut.
Zuordnen
Aussage 6
Wegen seiner langen Halbwertszeit wird Donepezil einmal täglich gegeben und erreicht den Steady State erst nach zwei bis drei Wochen.
Die Halbwertszeit von etwa 70 h erlaubt die einmal tägliche Gabe und verzögert den Steady State.
Aussage 7
Rivastigmin hemmt neben der Acetylcholinesterase auch die Butyrylcholinesterase.
Rivastigmin ist ein dualer Hemmstoff, Donepezil dagegen ist hochselektiv für die AChE.
Wer bin ich?
Lückentext
Aussage 10
Muskelkrämpfe unter AChE-Hemmern beruhen auf einer verstärkten Stimulation muskarinischer Rezeptoren der Skelettmuskulatur.
Die Skelettmuskulatur wird nikotinisch innerviert. Mehr Acetylcholin an der motorischen Endplatte erklärt die Krämpfe.
Prüferin fragt
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