Biologika
Biologika sind biotechnologisch hergestellte Protein-Arzneistoffe: rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper und Fusionsproteine. Im Kern geht es um den Aufbau des IgG-Antikörpers aus Fab und Fc und die Wirkprinzipien. Dazu kommen die besondere Kinetik über FcRn und zielvermittelte Disposition sowie die Immunogenität.
Dein roter Faden
- Definition: Biologika sind biotechnologisch in lebenden Zellen hergestellte Proteine (rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper, Fusionsproteine), groß, heterogen und vom Herstellungsprozess abhängig.
- Aufbau: IgG besteht aus zwei Fab-Fragmenten mit den CDR für die Antigenbindung und einem Fc-Teil, der Fcγ-Rezeptoren, Komplement und FcRn bindet.
- Wirkprinzipien: Substitution, Neutralisation löslicher Liganden, Rezeptorblockade, Zelldepletion über Fc-Effektorfunktionen und Fusionsproteine als Rezeptorköder.
- Pharmakokinetik: parenterale Gabe, Halbwertszeit von Wochen durch FcRn-Recycling, proteolytischer Abbau ohne CYP, nichtlineare zielvermittelte Disposition, Plazentagängigkeit im letzten Trimenon.
- Immunogenität: Anti-Drug-Antikörper führen zu Wirkverlust und schnellerer Clearance; dazu kommen Infusionsreaktionen, Infektionen durch Immunmodulation und Zytokinfreisetzung.
- Kontraindikationen und Wechselwirkungen: Vor Therapiebeginn auf Tuberkulose und Hepatitis B screenen; Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert; pharmakokinetische Interaktionen gibt es kaum.
- Nomenklatur: -ximab steht für chimär, -zumab für humanisiert, -umab für human und -cept für Fusionsproteine; mit steigendem humanem Anteil sinkt die Immunogenität.
Überblick
Biologika sind Arzneistoffe, die biotechnologisch in lebenden Zellen hergestellt werden, fast immer Proteine. Sie unterscheiden sich von niedermolekularen Arzneistoffen (meist unter 1 kDa) grundlegend: Sie sind groß (IgG etwa 150 kDa), strukturell heterogen, und ihre Qualität hängt vom Herstellungsprozess ab.
- Herstellung: rekombinant in CHO-Zellen, E. coli oder Hefe. Faltung und Glykosylierung hängen von Zelllinie und Prozess ab, deshalb sind Nachfolgeprodukte nur ähnlich (Biosimilars).
- Gruppen: rekombinante Proteine (Hormone, Enzyme, Gerinnungsfaktoren, z. B. Insuline), monoklonale Antikörper, Fusionsproteine.
- Kernmerkmale: hohe Zielspezifität, extrazelluläre Targets, parenterale Gabe, kein CYP-Abbau, potenziell immunogen.
- Bedeutung: Standard bei Autoimmun- und Tumorerkrankungen. Wegen der aufwendigen Herstellung sind sie teuer und machen einen großen Teil der Arzneimittelausgaben aus.
Typischer Vertreter ist Adalimumab, ein humaner IgG1-Antikörper gegen TNF-α.
- Prinzip: neutralisiert lösliches und membranständiges TNF-α über die Fab-Arme
- Kinetik: s.c., Halbwertszeit etwa zwei Wochen durch FcRn-Recycling, proteolytischer Abbau
- Einsatz: chronisch-entzündliche Erkrankungen, Details bei den TNF-α-Antagonisten
- Besonderheit: trotz vollständig humaner Sequenz Bildung von Anti-Drug-Antikörpern möglich
Vertreter
Man unterscheidet die Vertreter nach dem Bauprinzip: körpereigenes Protein, vollständiger Antikörper, Fragment ohne Fc oder Fusionsprotein. Ein monoklonaler Antikörper stammt von einem einzigen B-Zell-Klon und erkennt genau ein Epitop. Die Wirkstoffe haben ihre Heimat auf den Seiten der jeweiligen Klassen.
Wirkmechanismus
Ein IgG-Antikörper besteht aus zwei schweren und zwei leichten Ketten in Y-Form. Die beiden Fab-Fragmente (fragment antigen binding) tragen in ihren variablen Regionen die antigenbindenden CDR (complementarity determining regions). Der Fc-Teil (fragment crystallizable) aus den konstanten Regionen der schweren Ketten bindet Fcγ-Rezeptoren, Komplement (C1q) und FcRn.
Fab bestimmt also, was gebunden wird. Fc bestimmt, was danach geschieht und wie lange der Antikörper zirkuliert. Weil Proteine keine Membranen passieren, liegen die Targets extrazellulär oder auf der Zelloberfläche (Immunabwehr).
- Substitution: Das rekombinante Protein ersetzt ein fehlendes körpereigenes (Insulin, Epoetin, Faktor VIII).
- Neutralisation: Der Antikörper fängt einen löslichen Liganden ab (TNF-α, IL-5, PCSK9, CGRP), der dann seinen Rezeptor nicht erreicht.
- Rezeptorblockade: Der Antikörper besetzt den Rezeptor selbst, ohne ihn zu aktivieren (Erenumab am CGRP-Rezeptor, Tocilizumab am IL-6-Rezeptor).
- Zelldepletion: Der Antikörper gegen ein Oberflächenantigen (Rituximab an CD20) markiert die Zelle. Über Fc werden NK-Zellen, Makrophagen und Komplement rekrutiert (ADCC und CDC). Das setzt ein intaktes Fc voraus, meist IgG1.
- Rezeptorköder: Ein Fusionsprotein verbindet die extrazelluläre Rezeptordomäne mit IgG-Fc (Etanercept: TNF-Rezeptor 2). Es fängt den Liganden wie ein löslicher Rezeptor ab, das Fc verlängert die Halbwertszeit.
Wirkungen und Anwendung
Weil das Fab ein einzelnes Epitop erkennt, sind Biologika sehr zielspezifisch. Off-Target-Effekte fehlen weitgehend, die unerwünschten Wirkungen sind meist Folge der gewollten Wirkung (on-target).
- Immunvermittelte Entzündung: TNF-α-Antagonisten und Interleukin-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis, CED und Psoriasis, meist nach unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie. Belimumab wird beim SLE in zweiter Linie eingesetzt (Kollagenosen).
- Asthma: Biologika bei Asthma (Anti-IgE, Anti-IL-5) bei schwerem Asthma.
- Tumoren: monoklonale Antikörper und Checkpoint-Inhibitoren.
- Migräneprophylaxe: CGRP-Inhibitoren.
- Hypercholesterinämie: PCSK9-Hemmer, wenn Statine nicht ausreichen.
- Substitution: Insuline, Epoetin bei renaler Anämie.
Pharmakokinetik
Die Kinetik der Biologika folgt dem Proteinstoffwechsel und nicht den Regeln kleiner Moleküle.
- Parenterale Gabe (i.v., s.c.): Oral werden Proteine proteolytisch abgebaut, außerdem sind sie zu groß und zu hydrophil für die Resorption. Nach s.c. Gabe gelangen sie langsam über die Lymphe ins Blut.
- FcRn (neonataler Fc-Rezeptor): Im sauren Endosom bindet IgG an FcRn und entgeht so dem lysosomalen Abbau. Bei neutralem pH wird es an der Zelloberfläche wieder freigesetzt. Die Halbwertszeit von IgG beträgt deshalb etwa drei Wochen.
- Abbau: proteolytisch zu Aminosäuren, ohne CYP. Fragmente und kleine Proteine werden zusätzlich glomerulär filtriert.
- Zielvermittelte Disposition: Die Bindung an das Target mit anschließender Internalisierung eliminiert den Antikörper. Dieser Weg ist sättigbar, daher ist die Kinetik nichtlinear. Bei hoher Targetlast (große Tumormasse, starke Entzündung) wird der Antikörper schneller eliminiert.
- Verteilung: weitgehend auf Plasma und Interstitium beschränkt, kaum ins ZNS.
- Plazenta: FcRn transportiert IgG und Fc-Fusionsproteine aktiv zum Fetus, vor allem im letzten Trimenon. Das Neugeborene hat dann noch monatelang messbare Spiegel.
Antwort anzeigen
Dem Fab fehlt der Fc-Teil und damit die Bindung an FcRn. Es wird also nicht aus dem Endosom recycelt, sondern lysosomal abgebaut. Außerdem ist es mit etwa 50 kDa klein genug für die glomeruläre Filtration. Für eine lange Wirkung koppelt man Fragmente deshalb an Polyethylenglykol oder appliziert sie lokal, etwa Ranibizumab intravitreal.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW ergeben sich aus zwei Quellen: Das Protein ist für das Immunsystem potenziell fremd, und die gewollte Immunmodulation hat Folgen.
Fähigkeit eines Biologikums, eine Immunantwort gegen sich selbst auszulösen. Die gebildeten Anti-Drug-Antikörper (ADA) neutralisieren die Wirkung oder beschleunigen die Clearance.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Wirkverlust durch ADA | fremde Sequenzen (murine Anteile), Aggregate, abweichende Glykosylierung; seltener bei humanen Antikörpern; gleichzeitiges Methotrexat senkt die ADA-Bildung |
Immunsystem |
Infusionsreaktion | Zytokinfreisetzung, selten IgE-vermittelt; vor allem bei der ersten i.v. Gabe, daher langsam infundieren und prämedizieren |
Haut |
Injektionsstellenreaktion | lokale Entzündung nach s.c. Gabe, meist harmlos |
Immunsystem |
Infektionen | gewollte Immunsuppression: Reaktivierung von Tuberkulose (TNF-α hält Granulome stabil) und Hepatitis B, opportunistische Erreger |
Immunsystem · Gefäße |
Zytokinfreisetzungssyndrom | T-Zell-aktivierende oder zelllysierende Antikörper setzen massiv IL-6 frei → Fieber, Hypotonie (bispezifische Antikörper) |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen folgen vor allem aus der Immunmodulation, Wechselwirkungen sind dagegen meist pharmakodynamisch.
- Aktive, schwere Infektionen: Die Immunmodulation verschlechtert sie. Vor Therapiebeginn wird gescreent: latente Tuberkulose (IGRA, Röntgen-Thorax), Hepatitis B und C, gegebenenfalls HIV.
- Impfungen: vor Therapiebeginn vervollständigen. Totimpfstoffe sind möglich, das Ansprechen kann aber schwächer ausfallen.
- Pharmakokinetik: kaum Interaktionen, weil weder CYP noch Transporter beteiligt sind. Ausnahme: Entzündungsmediatoren wie IL-6 unterdrücken CYP3A4. Eine IL-6-Blockade normalisiert die Enzymaktivität, dadurch sinken die Spiegel von CYP-Substraten.
- Pharmakodynamik: Zwei immunsuppressive Biologika kombiniert man nicht, weil sich das Infektionsrisiko addiert.
Unter immunmodulierenden Biologika sind Lebendimpfstoffe kontraindiziert, weil sich der Impfstamm unkontrolliert vermehren kann. Das gilt auch für Säuglinge nach Exposition im letzten Trimenon: In den ersten Lebensmonaten erhalten sie keine Lebendimpfung, etwa gegen Rotaviren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Rein murine Antikörper lösen eine starke Immunantwort aus und sind deshalb kaum noch im Gebrauch. Je höher der humane Anteil, desto geringer die Immunogenität, null wird sie aber nie.
| Typ | Aufbau | Endung (bisheriges INN-Schema) | Beispiele |
|---|---|---|---|
| chimär | variable Domänen murin, konstante human | -ximab | Infliximab, Rituximab |
| humanisiert | nur die CDR murin | -zumab | Omalizumab, Tocilizumab |
| human | vollständig human (transgene Mäuse, Phagen-Display) | -umab | Adalimumab, Evolocumab |
| Fab-Fragment | ohne Fc: kurze Halbwertszeit, keine Effektorfunktion | Ranibizumab | |
| Fusionsprotein | Rezeptordomäne plus IgG-Fc | -cept | Etanercept, Abatacept |
-ximab = chimär, -zumab = humanisiert, -umab = human, -cept = Fusionsprotein. Für neu benannte Antikörper hat die WHO dieses Schema verlassen, die Endung verrät dort die Herkunft nicht mehr.
Teste dich
Lückentext
Warum?
Zuordnen
Aussage 4
IgG-Antikörper werden über FcRn aktiv durch die Plazenta transportiert, vor allem im letzten Trimenon.
Der FcRn-vermittelte Transfer nimmt gegen Ende der Schwangerschaft zu. Neugeborene haben deshalb noch monatelang messbare Spiegel.
Aussage 5
Etanercept ist ein monoklonaler Antikörper gegen den TNF-Rezeptor.
Etanercept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des TNF-Rezeptors 2 und IgG-Fc. Es fängt TNF-α als Rezeptorköder ab und blockiert nicht den Rezeptor.
Aussage 6
Die lange Halbwertszeit von IgG beruht darauf, dass FcRn den Antikörper im sauren Endosom bindet und vor dem lysosomalen Abbau schützt.
FcRn bindet IgG bei saurem pH im Endosom und setzt es bei neutralem pH an der Zelloberfläche wieder frei. Das Recycling verlängert die Halbwertszeit auf etwa drei Wochen.
Aussage 7
Zielvermittelte Disposition führt zu einer nichtlinearen Kinetik: Bei hoher Targetlast wird der Antikörper schneller eliminiert.
Die Bindung an das Target mit anschließender Internalisierung ist ein sättigbarer Eliminationsweg. Eine hohe Targetlast beschleunigt deshalb die Clearance.
Aussage 8
Monoklonale Antikörper werden überwiegend über CYP3A4 abgebaut, daher sind Interaktionen mit CYP-Inhibitoren häufig.
Antikörper werden proteolytisch zu Aminosäuren abgebaut, ohne Beteiligung von CYP. Pharmakokinetische Interaktionen sind deshalb selten.
Aussage 9
Bei einem chimären Antikörper stammen nur die CDR aus der Maus.
Das beschreibt einen humanisierten Antikörper. Bei chimären Antikörpern sind die gesamten variablen Domänen murin und nur die konstanten Domänen human.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.