Dosis-Wirkungs-Beziehung
Die Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreibt, wie ein Effekt mit Dosis oder Konzentration zunimmt. Kern sind die sigmoide Kurve mit Emax, EC50 und Hill-Koeffizient, die Unterscheidung von Potenz und Wirksamkeit, die quantale Kurve mit ED50 und die therapeutische Breite.
Dein roter Faden
- Kurve: Die graduelle Dosis-Wirkungs-Kurve ist halblogarithmisch sigmoid und wird durch Emax, EC50 und den Hill-Koeffizienten als Maß der Steilheit beschrieben.
- Potenz vs. Wirksamkeit: Potenz ist die Lage der Kurve (EC50), Wirksamkeit ihre Höhe (Emax); Torasemid ist potenter als Furosemid, Furosemid wirksamer als Hydrochlorothiazid.
- Graduell vs. quantal: Die quantale Kurve zeigt den Anteil reagierender Individuen gegen die log Dosis, ihre ED50 ist die Dosis, bei der die Hälfte der Population anspricht.
- Therapeutische Breite: Der therapeutische Index TD50/ED50 vergleicht nur Mittelwerte, der Sicherheitsabstand TD1/ED99 auch die Ränder; geringe Breite wie bei Digoxin oder Lithium erfordert TDM.
- PK und PD: Hysterese gegen den Uhrzeigersinn zeigt verzögerte Wirkung, im Uhrzeigersinn Toleranz; Plateau, irreversible Hemmung und indirekte Mechanismen verlängern die Wirkung über die Halbwertszeit hinaus.
- Dosiswahl: Im Plateau bringt Dosissteigerung vor allem UAW, deshalb kombiniert man niedrig dosierte Wirkstoffe mit verschiedenen Mechanismen.
Graduelle Dosis-Wirkungs-Kurve
Die Dosis-Wirkungs-Kurve beschreibt, wie stark ein Effekt mit steigender Dosis oder Konzentration zunimmt. Sie ist die Grundlage für jeden Vergleich von Arzneistoffen und für jede Dosiswahl. Die graduelle Kurve trägt einen stufenlos messbaren Effekt (Blutdrucksenkung, Kontraktionskraft) gegen die Konzentration auf.
- Lineare Achse: hyperbolischer Verlauf mit Sättigung, der niedrige Konzentrationsbereich ist gestaucht und kaum ablesbar.
- Logarithmische Achse: sigmoider Verlauf, im mittleren Bereich nahezu linear, Konzentrationen über mehrere Zehnerpotenzen vergleichbar.
- Emax: maximal erreichbarer Effekt (Plateau), Maß für die Wirksamkeit.
- EC50: Konzentration mit halbmaximalem Effekt (bei Dosisangabe ED50), Maß für die Potenz.
- Hill-Koeffizient (nH): Steilheit der Kurve. Bei nH = 1 braucht es für den Anstieg von 10 auf 90 % Emax eine 81-fache Konzentrationssteigerung, bei nH > 1 ist die Kurve steiler (kooperative Bindung, Signalverstärkung).
Mathematisch beschreibt das die Hill-Gleichung \(E = \frac{E_{max} \cdot C^{n_H}}{EC_{50}^{n_H} + C^{n_H}}\). Wie Affinität und intrinsische Aktivität Lage und Höhe der Kurve bestimmen, steht bei Agonisten und Antagonisten.
Potenz und Wirksamkeit
Beide Begriffe beschreiben verschiedene Achsen derselben Kurve und sind voneinander unabhängig.
Lage auf der x-Achse, gemessen als EC50. Kleinere EC50 (Linksverschiebung) heißt: gleicher Effekt mit weniger Substanz.
Höhe auf der y-Achse, gemessen als Emax. Höheres Emax heißt: ein stärkerer Maximaleffekt ist überhaupt erreichbar.
Zwei Substanzvergleiche machen den Unterschied greifbar:
| Vergleich | Potenz | Wirksamkeit | Konsequenz |
|---|---|---|---|
| Torasemid vs. Furosemid | Torasemid höher | gleich (beide NKCC2-Hemmer) | kleinere Dosis, gleiche maximale Diurese |
| Furosemid vs. Hydrochlorothiazid (Thiazide) | nicht entscheidend | Furosemid höher (high ceiling) | Henle-Schleife resorbiert viel mehr NaCl als der distale Tubulus, daher bei schweren Ödemen Schleifendiuretikum |
| Fentanyl vs. Morphin (starke Opioide) | Fentanyl deutlich höher | gleich (volle μ-Agonisten) | Potenz ermöglicht Pflaster, hebt aber die Obergrenze der Analgesie nicht an |
Antwort anzeigen
Nein. Höhere Potenz verschiebt nur die Kurve nach links, man braucht weniger Substanz für denselben Effekt. Therapeutisch entscheidend sind die Wirksamkeit und der Abstand zur Kurve der unerwünschten Wirkungen, der sich meist mitverschiebt. Praktisch zählt Potenz vor allem für die Arzneiform, etwa bei transdermalem Fentanyl, wo nur kleine Mengen durch die Haut gelangen.
Potenz ist, wo die Kurve liegt (EC50, x-Achse), Wirksamkeit ist, wie hoch sie reicht (Emax, y-Achse).
Quantale Dosis-Wirkungs-Beziehung
Viele Endpunkte sind Alles-oder-nichts-Ereignisse: Anfall verhindert oder nicht, Schlaf tritt ein oder nicht. Die quantale Dosis-Wirkungs-Beziehung trägt deshalb den Anteil der Individuen einer Population mit Reaktion gegen die logarithmierte Dosis auf.
- Empfindlichkeitsverteilung: individuelle Schwellendosen sind annähernd log-normalverteilt, die Häufigkeitsverteilung ist glockenförmig, ihre Summenkurve sigmoid.
- ED50: Dosis, bei der die Hälfte der Population reagiert, analog TD50 für eine toxische Wirkung. Die LD50 gehört zu den toxikologischen Kenngrößen.
- Steilheit: eine flache Kurve zeigt große interindividuelle Streuung.
Die ED50 der quantalen Kurve sagt nichts über die Effektstärke im Einzelnen, sondern nur, wie viele überhaupt ansprechen.
Therapeutische Breite
Aus den quantalen Kurven für erwünschte und toxische Wirkung lässt sich ablesen, wie sicher ein Arzneistoff dosiert werden kann.
Abstand zwischen den Dosen, die erwünscht wirken, und denen, die toxisch wirken; quantifiziert als therapeutischer Index.
- Therapeutischer Index: TD50/ED50 (im Tierversuch LD50/ED50), je größer, desto sicherer. Er vergleicht nur Mittelwerte; ist die toxische Kurve flacher, überlappen sich die Kurven trotz großem Index.
- Sicherheitsabstand: TD1/ED99 berücksichtigt die Ränder der Verteilungen. Ein Wert > 1 heißt: die Dosis, die fast alle behandelt, schädigt kaum jemanden.
- Geringe Breite: Digoxin, Lithium, Theophyllin, Phenytoin, Vitamin-K-Antagonisten, Aminoglykoside, Ciclosporin. Konsequenz sind Spiegelkontrollen im therapeutischen Drug Monitoring.
- Große Breite: etwa Penicilline, hier ist hoch dosieren meist unproblematisch.
Brücke zwischen PK und PD
Die Pharmakokinetik liefert die Konzentration über die Zeit (Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe), die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung übersetzt sie in einen Effekt. Beides läuft aber nicht immer synchron.
Schleifenförmiger Verlauf, wenn man den Effekt gegen die Plasmakonzentration im Zeitverlauf aufträgt: dieselbe Konzentration erzeugt beim Anfluten einen anderen Effekt als beim Abfluten.
- Gegen den Uhrzeigersinn: Wirkung hinkt nach, weil der Wirkort verzögert erreicht wird (Digoxin), ein indirekter Mechanismus vorliegt (Vitamin-K-Antagonisten) oder ein aktiver Metabolit entsteht.
- Im Uhrzeigersinn: Wirkung lässt bei gleicher Konzentration nach, weil sich Toleranz entwickelt (Cocain, Nitrate).
Die Wirkdauer kann die Halbwertszeit deutlich überdauern:
- Plateau: liegt die Konzentration weit über EC50, senkt eine Halbierung den Effekt kaum.
- Irreversible Hemmung: ASS an der COX-1 der kernlosen Thrombozyten, PPI an der H⁺/K⁺-ATPase → Wirkung endet erst mit Neusynthese.
- Indirekte Wirkung: unter Vitamin-K-Antagonisten sinken Gerinnungsfaktoren erst mit ihrem Abbau und steigen nach dem Absetzen erst mit der Neusynthese.
Pharmakologische Angriffspunkte
Wo eine Dosis auf der Kurve liegt, entscheidet, was eine Dosisänderung bewirkt.
| Kurvenbereich | Folge | Beispiel |
|---|---|---|
| steiler Mittelteil | kleine Dosis- oder Spiegeländerung → großer Effektsprung | Arzneistoffe geringer Breite, Insuline |
| flaches Plateau | Dosissteigerung bringt kaum Wirkung, aber mehr UAW, weil deren Kurve weiter rechts noch ansteigt | Thiazide: höhere Dosen kaum stärker blutdrucksenkend, aber mehr Hypokaliämie |
Daraus folgt das Prinzip Kombination statt Dosissteigerung: Zwei Wirkstoffe mit verschiedenen Mechanismen arbeiten jeweils im steilen, niedrigen Bereich ihrer Kurve, ihre Wirkungen addieren sich, ihre unterschiedlichen UAW nicht (etwa ACE-Hemmer plus Thiazid). Additivität und Synergismus behandelt die Seite Arzneimittelwechselwirkungen.
Teste dich
Aussage 1
Ein Hill-Koeffizient größer als 1 bedeutet eine flachere Dosis-Wirkungs-Kurve.
Ein Hill-Koeffizient größer als 1 macht die Kurve steiler, etwa durch kooperative Bindung oder Signalverstärkung.
Aussage 2
Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch ASS endet erst mit der Neubildung von Thrombozyten.
ASS hemmt die COX-1 irreversibel, und kernlose Thrombozyten können kein neues Enzym bilden.
Warum?
Aussage 4
Eine Hysterese gegen den Uhrzeigersinn spricht für eine Toleranzentwicklung.
Gegen den Uhrzeigersinn hinkt die Wirkung der Konzentration hinterher (verzögerte Verteilung, indirekter Mechanismus, aktiver Metabolit). Toleranz zeigt sich als Schleife im Uhrzeigersinn.
Aussage 5
Der therapeutische Index TD50/ED50 berücksichtigt die unterschiedliche Steilheit der Kurven für erwünschte und toxische Wirkung.
Er vergleicht nur die Mittelwerte. Die Ränder der Verteilungen erfasst der Sicherheitsabstand TD1/ED99.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 8
Furosemid hat eine höhere Wirksamkeit als Hydrochlorothiazid.
Die Henle-Schleife resorbiert viel mehr NaCl als der distale Tubulus, daher erreicht das Schleifendiuretikum ein höheres Emax (high ceiling).
Aussage 9
Eine Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve bedeutet eine höhere Potenz.
Links verschoben heißt kleinere EC50, also gleicher Effekt mit weniger Substanz.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.