Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe
Wie sich die Plasmakonzentration nach Einmalgabe, Dauerinfusion und Mehrfachgabe entwickelt und was daraus für Dosierschemata und Arzneiformen folgt. Den Kern bilden der Steady State nach vier bis fünf Halbwertszeiten, die Kumulation und die Initialdosis.
Dein roter Faden
- Kurvenformen: Nach i.v. Bolus fällt die Konzentration monoexponentiell (halblogarithmisch eine Gerade), nach oraler Gabe folgt sie der Bateman-Funktion aus Invasion und Evasion.
- Resorptionsgeschwindigkeit: Schnellere Resorption ergibt eine höhere und frühere Spitze bei gleicher AUC, langsame Resorption kann den terminalen Abfall bestimmen (Flip-flop).
- Steady State: Zufuhr und Elimination sind im Gleichgewicht; weil jede Halbwertszeit den Abstand zum Plateau halbiert, ist er nach vier bis fünf Halbwertszeiten erreicht, unabhängig von der Dosis.
- Plateauhöhe: Sie ergibt sich aus Dosisrate und Clearance (Infusionsrate durch Clearance).
- Kumulation und Fluktuation: Bei Mehrfachgabe reichert sich der Arzneistoff an, bis der Steady State erreicht ist; kürzere Intervalle oder Retardformen verringern die Schwankung zwischen Spitze und Tal.
- Initialdosis: Sie richtet sich nach dem Verteilungsvolumen und ist bei langer Halbwertszeit sinnvoll, etwa bei Amiodaron oder Digitoxin; die Erhaltungsdosis richtet sich nach der Clearance.
- Modelle: Das Ein- und das Zweikompartimentmodell beschreiben mono- bzw. biexponentielle Verläufe; die kontextsensitive Halbwertszeit wächst mit der Infusionsdauer, wenn ein großes peripheres Kompartiment existiert.
Einmalgabe
Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe übersetzen die pharmakokinetischen Parameter in die Praxis: Aus ihnen folgt, wie hoch, wie oft und in welcher Arzneiform dosiert wird. Grundlage ist fast immer eine Kinetik 1. Ordnung, bei der je Zeiteinheit ein konstanter Anteil eliminiert wird.
- Intravenöser Bolus: Die Konzentration fällt monoexponentiell, \(c(t) = c_0 \cdot e^{-k_e t}\). Halblogarithmisch aufgetragen (ln c gegen t) ergibt sich eine Gerade mit der Steigung \(-k_e\); die Extrapolation auf t = 0 liefert \(c_0\).
- Invasion: Einstrom in das Plasma durch Resorption und Verteilung.
- Evasion: Abnahme durch Elimination (Biotransformation und Ausscheidung).
- Orale Gabe: Invasion und Evasion laufen gleichzeitig ab. Anfangs überwiegt die Resorption (Anstieg), nach dem Maximum die Elimination (Abfall).
Sie beschreibt den Verlauf nach extravasaler Gabe als Differenz zweier Exponentialfunktionen: \(c(t) = \frac{F \cdot D \cdot k_a}{V_d (k_a - k_e)} \left(e^{-k_e t} - e^{-k_a t}\right)\).
Die Resorptionsgeschwindigkeit (\(k_a\)) bestimmt die Form der Kurve, nicht ihre Fläche. Schnellere Resorption ergibt eine höhere und frühere Spitze, langsamere einen flacheren, länger anhaltenden Verlauf. Die AUC bleibt bei gleicher Bioverfügbarkeit gleich (cmax, tmax und AUC). Ist die Resorption langsamer als die Elimination (\(k_a < k_e\)), bestimmt sie den terminalen Abfall (Flip-flop-Kinetik, typisch für Retard- und Depotformen).
Dauerinfusion
Bei konstanter Infusionsrate steigt die Konzentration so lange an, bis die Elimination die Zufuhr ausgleicht. Dieses Fließgleichgewicht heißt Steady State.
- Plateauhöhe: \(c_{ss} = R_0 / CL\), weil im Gleichgewicht Infusionsrate = Clearance × Konzentration gilt.
- Anstieg: Nach jeder Halbwertszeit ist der verbleibende Abstand zum Plateau halbiert: nach 1, 2, 3, 4 und 5 \(t_{1/2}\) sind 50; 75; 87,5; rund 94 und rund 97 % erreicht. Daher gilt der Steady State nach vier bis fünf Halbwertszeiten als erreicht.
- Nach Infusionsende: Abfall mit derselben Halbwertszeit, spiegelbildlich zum Anstieg.
Wie lange es bis zum Steady State dauert, bestimmt allein die Halbwertszeit; wie hoch er liegt, bestimmen Dosisrate und Clearance.
Mehrfachgabe und Steady State
Wird erneut dosiert, bevor die vorige Dosis eliminiert ist, addieren sich die Restmengen: Kumulation. Sie hält an, bis je Dosierintervall so viel eliminiert wird, wie zugeführt wurde (Steady State, ebenfalls nach vier bis fünf Halbwertszeiten).
- Ausmaß der Kumulation: Akkumulationsfaktor \(R = 1/(1 - e^{-k_e \tau})\). Bei \(\tau = t_{1/2}\) ist R = 2, die Spiegel im Steady State liegen also doppelt so hoch wie nach der ersten Dosis.
- Mittlerer Steady-State-Spiegel: \(\bar{c}_{ss} = F \cdot D / (CL \cdot \tau)\), also abhängig von Dosisrate, Bioverfügbarkeit und Clearance.
- Fluktuation: Schwankung zwischen Spitzen- und Talwert; sie wächst mit dem Verhältnis \(\tau / t_{1/2}\).
- Dosis erhöhen: Mittelwert, Spitze und Tal steigen proportional; die Zeit bis zum Steady State bleibt gleich.
- Gleiche Tagesdosis, kürzeres Intervall: gleicher Mittelwert, geringere Fluktuation.
- Retardierung: Sie verlangsamt die Invasion und glättet so die Kurve. Dadurch sinken die Spitzen (weniger konzentrationsabhängige UAW), die Täler steigen (keine Wirklücke), und das Intervall lässt sich verlängern.
Spiegel werden deshalb erst im Steady State und meist als Talspiegel gemessen (TDM).
Initialdosis
Bei langer Halbwertszeit dauert der Weg zum Steady State Tage bis Wochen. Eine Initialdosis (Aufsättigungsdosis) füllt das Verteilungsvolumen sofort auf den Zielspiegel auf, die Erhaltungsdosis ersetzt danach nur noch, was je Intervall eliminiert wird.
- Initialdosis: \(D_L = c_{ss} \cdot V_d / F\)
- Erhaltungsdosis: \(D_E = c_{ss} \cdot CL \cdot \tau / F\)
- Sinnvoll bei: sehr langer Halbwertszeit (Amiodaron, Digitoxin bei den Herzglykosiden) und wenn der Wirkspiegel rasch nötig ist (Antibiotika bei schweren Infektionen).
- Grenze: Bei engem therapeutischem Bereich wird über Stunden bis Tage verteilt aufgesättigt, damit keine toxischen Spitzen entstehen.
Antwort anzeigen
Die Initialdosis muss den gesamten Raum füllen, in dem sich der Arzneistoff verteilt, damit sofort die Zielkonzentration herrscht; also gilt Menge = Konzentration × Vd. Im Steady State muss dagegen nur ersetzt werden, was eliminiert wird, und diese Eliminationsrate ist Clearance × Konzentration. Eine eingeschränkte Nierenfunktion senkt daher vor allem die Erhaltungsdosis, kaum die Initialdosis.
Pharmakokinetische Modelle
Ein Kompartimentmodell fasst Körperbereiche, in denen sich ein Arzneistoff gleich schnell verteilt, zu fiktiven homogenen Räumen zusammen. Es beschreibt die Kurve mathematisch, ohne anatomische Organe abzubilden.
- Verteilung sofort, im ganzen Vd gleichmäßig
- monoexponentieller Abfall, halblogarithmisch eine Gerade
- zentrales (Plasma, gut durchblutete Organe) und peripheres Kompartiment (Muskel, Fett)
- biexponentieller Abfall: steile Verteilungsphase (α), dann flachere Eliminationsphase (β, terminale \(t_{1/2}\))
Die kontextsensitive Halbwertszeit ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration nach Ende einer Infusion bestimmter Dauer um 50 % fällt. Bei großem peripherem Speicher steigt sie mit der Infusionsdauer, weil das Gewebe nachliefert (stark bei Fentanyl). Remifentanil wird von unspezifischen Esterasen gespalten, seine kontextsensitive Halbwertszeit bleibt daher kurz.
Pharmakologische Angriffspunkte
Ein Dosierschema soll die Konzentration möglichst schnell und stabil im wirksamen Bereich halten; wie Konzentration und Wirkung zusammenhängen, beschreibt die Dosis-Wirkungs-Beziehung. Jede Stellschraube verändert einen bestimmten Teil der Kurve.
| Stellschraube | wirkt auf | Beispiel |
|---|---|---|
| Dosis bzw. Infusionsrate | Höhe des Steady State | Anpassung nach Spiegel (TDM) |
| Dosierintervall | Fluktuation | Betalactame: kurze Intervalle oder prolongierte Infusion, weil zeitabhängig wirksam |
| Initialdosis | Zeit bis zum Zielspiegel | Amiodaron, Digitoxin |
| Retard- und Depotformen | Invasion ↓ → Spitzen ↓, Intervall ↑ | Retard-Opioide, Depot-Antipsychotika |
| Transdermales System, Infusion | nahezu konstante Zufuhr | Fentanyl-Pflaster: langsames Anfluten, Hautdepot wirkt nach Entfernen nach |
| Applikationsweg | Geschwindigkeit der Invasion | i.v. im Notfall für sofortigen Spiegel |
Teste dich
Aussage 1
Nach einem i.v. Bolus ergibt der Konzentrationsabfall im Einkompartimentmodell in halblogarithmischer Darstellung eine Gerade.
Bei Kinetik 1. Ordnung fällt die Konzentration monoexponentiell; logarithmiert wird daraus eine Gerade mit der Steigung minus Eliminationskonstante.
Aussage 2
Bei Remifentanil steigt die kontextsensitive Halbwertszeit mit zunehmender Infusionsdauer stark an.
Remifentanil wird von unspezifischen Esterasen gespalten, seine kontextsensitive Halbwertszeit bleibt deshalb kurz. Stark steigt sie bei Fentanyl mit großem peripherem Speicher.
Warum?
Lückentext
Aussage 5
Verdoppelt man die Infusionsrate, wird der Steady State in der halben Zeit erreicht.
Die Zeit bis zum Steady State hängt nur von der Halbwertszeit ab (vier bis fünf Halbwertszeiten). Eine doppelte Infusionsrate verdoppelt die Höhe des Plateaus, nicht die Geschwindigkeit des Anstiegs.
Aussage 6
Verteilt man dieselbe Tagesdosis auf kürzere Dosierintervalle, bleibt der mittlere Steady-State-Spiegel gleich und die Fluktuation nimmt ab.
Der mittlere Spiegel hängt von Dosisrate, Bioverfügbarkeit und Clearance ab. Kürzere Intervalle verkleinern das Verhältnis von Intervall zu Halbwertszeit und damit die Schwankung.
Aussage 7
Die Initialdosis richtet sich vor allem nach der Clearance des Arzneistoffs.
Die Initialdosis muss das Verteilungsvolumen auffüllen und richtet sich daher nach Vd. Die Erhaltungsdosis richtet sich nach der Clearance.
Zuordnen
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.