Biologika bei Asthma
Monoklonale Antikörper gegen IgE, IL-5, IL-5Rα, IL-4Rα und TSLP als Add-on bei schwerem Asthma. Den Kern bilden die Targets entlang der Typ-2-Kaskade und die biomarkergestützte Auswahl.
Dein roter Faden
- Einordnung: Monoklonale Antikörper gegen die Typ-2-Inflammation, Add-on bei schwerem Asthma, um Exazerbationen und OCS-Bedarf zu senken.
- Kaskade: Vom Epithel-Alarmin TSLP über IL-4, IL-13 und IL-5 bis zum IgE; je weiter oben der Angriffspunkt, desto breiter der Effekt.
- Targets: Tezepelumab fängt TSLP ab, Dupilumab blockiert IL-4Rα, Mepolizumab neutralisiert IL-5, Benralizumab depletiert Eosinophile über IL-5Rα und ADCC, Omalizumab bindet freies IgE.
- Auswahl: Allergisch mit passendem IgE → Omalizumab; Eosinophile oder FeNO erhöht → Anti-IL-5-Achse oder Dupilumab; ohne Biomarker → Tezepelumab.
- Indikationen: Neben schwerem Asthma Nasenpolypen, chronische spontane Urtikaria (Omalizumab), Neurodermitis und eosinophile COPD (Dupilumab).
- Kinetik und UAW: Subkutan, proteolytischer Abbau ohne CYP; Injektionsreaktionen, seltene Anaphylaxie unter Omalizumab, Konjunktivitis und Bluteosinophilie unter Dupilumab, Wurminfektionen.
- KI und Beratung: Wurminfektion vorher behandeln, Lebendimpfstoffe unter Dupilumab meiden, Glucocorticoide nur schrittweise reduzieren.
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Überblick
Biologika bei Asthma sind monoklonale Antikörper, die einzelne Mediatoren oder Rezeptoren der Typ-2-Inflammation neutralisieren: IgE, Interleukin-5 (IL-5), den IL-4-Rezeptor oder das Alarmin TSLP. Sie ergänzen bei schwerem Asthma die hochdosierte inhalative Therapie, wenn diese allein nicht kontrolliert.
- Gezielt statt breit: Anders als inhalative Glucocorticoide blockieren sie ein einziges Glied der Kaskade und wirken daher nur beim passenden Phänotyp.
- Biomarkergesteuert: Bluteosinophile, FeNO (fraktioniertes exhaliertes NO), Gesamt-IgE und Sensibilisierung bestimmen die Wahl.
- Ziel: weniger Exazerbationen, weniger orale Glucocorticoide (OCS); keine akute Bronchodilatation.
Typischer Vertreter ist Omalizumab, der Prototyp der Anti-IgE-Therapie.
- Prinzip: humanisierter IgG1-Antikörper gegen die Cε3-Domäne von freiem IgE
- Kinetik: s.c. alle 2 oder 4 Wochen, Menge und Intervall nach Gesamt-IgE und Körpergewicht
- Einsatz: schweres allergisches Asthma ab 6 Jahren, chronische spontane Urtikaria, Nasenpolypen
- Besonderheit: seltene Anaphylaxie, auch verzögert
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach ihrem Target entlang der Typ-2-Kaskade, vom Alarmin an der Spitze bis zum IgE am Ende. Gemeinsam sind IgG-Struktur (Antikörper-Grundlagen) und subkutane Gabe. Antikörper gegen IL-6, IL-17 oder IL-23 gehören zu den Interleukin-Inhibitoren.
Wirkmechanismus
Alle Targets liegen in der Typ-2-Immunantwort: Epithel-Alarmine aktivieren Th2-Zellen und ILC2 (angeborene lymphatische Zellen Typ 2), deren Zytokine IgE-Bildung, Eosinophilie und Schleimbildung antreiben. Je weiter oben der Angriffspunkt, desto breiter der Effekt.
- TSLP: Das thymische stromale Lymphopoietin ist ein Alarmin, das Atemwegsepithel nach Kontakt mit Allergenen, Viren oder Schadstoffen freisetzt. Tezepelumab fängt es ab → Aktivierung von dendritischen Zellen, ILC2 und Mastzellen ↓, nachgeschaltete Marker (Eosinophile, FeNO, IgE) ↓.
- IL-4 und IL-13: Dupilumab besetzt die gemeinsame Rezeptorkette IL-4Rα → IgE-Klassenwechsel, Becherzell-Hyperplasie, NO-Bildung und Eosinophilen-Einwanderung ins Gewebe ↓.
- IL-5 (Anti-IL-5-Therapie): IL-5 steuert Reifung und Überleben der Eosinophilen. Mepolizumab neutralisiert den Liganden → Eosinophile ↓. Benralizumab bindet IL-5Rα auf der Zelle; sein afucosylierter Fc-Teil bindet verstärkt an FcγRIIIa von NK-Zellen → ADCC, nahezu vollständige Depletion.
- IgE (Anti-IgE-Therapie): Omalizumab bindet freies IgE → kein Andocken an FcεRI, die Rezeptordichte auf Mastzellen und Basophilen sinkt sekundär → allergeninduzierte Degranulation ↓.
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Omalizumab erkennt die Cε3-Domäne, über die IgE an FcεRI bindet. Bei rezeptorgebundenem IgE ist diese Stelle schon besetzt, deshalb erreicht der Antikörper nur freies IgE und kann zellständiges IgE nicht quervernetzen. Er entzieht dem Rezeptor sein Substrat, worauf die FcεRI-Expression sinkt.
Wirkungen und Anwendung
Bei passendem Phänotyp halbieren die Antikörper etwa die schweren Exazerbationen und senken Hospitalisierungen; die Lungenfunktion bessert sich nur moderat (Stellenwert bei Asthma bronchiale). Das Ansprechen wird nach einigen Monaten geprüft, bei Omalizumab nach mindestens vier.
- Allergisches schweres Asthma: Omalizumab bei perennialer Sensibilisierung und Gesamt-IgE im therapierbaren Bereich.
- Eosinophiles schweres Asthma: Mepolizumab, Benralizumab, Dupilumab bei wiederholt über 300 Eosinophilen/µl, Dupilumab auch bei FeNO über 25 ppb; OCS-Einsparung belegt.
- Ohne richtungsweisenden Biomarker: Tezepelumab.
- Weitere Indikationen: Nasenpolypen (Omalizumab, Mepolizumab, Dupilumab), chronische spontane Urtikaria (Omalizumab), Neurodermitis (Dupilumab), COPD mit Eosinophilie trotz Triple-Therapie (Dupilumab).
Pharmakokinetik
Als IgG-Antikörper folgen alle Vertreter der Kinetik großer Proteine; oral sind sie nicht bioverfügbar.
- Applikation: subkutan, langsame Resorption über die Lymphe, Spitzenspiegel nach Tagen.
- Elimination: proteolytischer Abbau, FcRn-Recycling → Halbwertszeiten von etwa zwei bis vier Wochen; kein CYP.
- Intervalle: Dupilumab alle 2 Wochen, Mepolizumab und Tezepelumab alle 4, Benralizumab nach drei Anfangsgaben alle 8 Wochen.
- Selbstapplikation: Fertigpen oder Fertigspritze nach Schulung, erste Gaben unter ärztlicher Aufsicht; gekühlt lagern, vor der Injektion Raumtemperatur annehmen lassen.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist gut verträglich, weil sie nur einen Arm der Immunantwort hemmt; die UAW folgen aus Proteinnatur und Target.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut · ZNS |
Injektionsreaktionen, Kopfschmerz (häufig, alle) | lokale Reaktion auf Fremdprotein und Injektion |
Immunsystem |
Anaphylaxie (selten, Omalizumab) | Überempfindlichkeit gegen den Antikörper, auch verzögert → Nachbeobachtung nach den ersten Gaben |
Auge |
Konjunktivitis (häufig, Dupilumab) | IL-13-Blockade mindert vermutlich Becherzellen und Muzin der Bindehaut; v. a. bei Neurodermitis |
Blut |
Bluteosinophilie (Dupilumab, meist vorübergehend) | IL-4/IL-13 fördern die Einwanderung ins Gewebe; blockiert, bleiben Eosinophile im Blut |
Immunsystem |
Wurminfektionen | Eosinophile und IgE sind die Hauptabwehr gegen Helminthen |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind kaum zu erwarten, weil Antikörper weder CYP-Enzyme noch Transporter beanspruchen.
- Überempfindlichkeit: gegen Wirkstoff oder Hilfsstoffe; nach Anaphylaxie kein erneuter Versuch.
- Wurminfektion: vor Therapiebeginn behandeln; spricht sie unter Therapie nicht an, Biologikum pausieren.
- Lebendimpfstoffe: unter Dupilumab meiden, für die übrigen fehlen Daten; Totimpfstoffe sind möglich.
Nach Beginn eines Biologikums Glucocorticoide nicht schlagartig absetzen, OCS nur schrittweise reduzieren: sonst drohen Nebennierenrindeninsuffizienz, Exazerbation oder das Demaskieren einer eosinophilen Vaskulitis.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Das Target bestimmt, welcher Phänotyp profitiert; bei mehreren Optionen geben Komorbiditäten und Intervall den Ausschlag.
| Wirkstoff | Target | Biomarker | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Omalizumab | freies IgE | Sensibilisierung, Gesamt-IgE | bei Kindern ab 6 Jahren bevorzugt |
| Mepolizumab | IL-5 | Eosinophile | ab 6 Jahren, bei Kindern nachrangig |
| Benralizumab | IL-5Rα | Eosinophile | Depletion, alle 8 Wochen |
| Dupilumab | IL-4Rα | Eosinophile oder FeNO | naheliegend bei Neurodermitis, Polypen |
| Tezepelumab | TSLP | keiner nötig | auch Typ-2-low, ab 12 Jahren |
Benralizumab statt Mepolizumab: längeres Intervall und nahezu vollständige Depletion statt bloßer Senkung der Eosinophilen, bei ähnlicher Exazerbationsreduktion. Tezepelumab wirkt als einziges auch bei Typ-2-low-Asthma, weil es oberhalb aller Typ-2-Zytokine ansetzt; ein deutlicher OCS-sparender Effekt ist aber nicht belegt.
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Reihenfolge
Warum?
Aussage 4
Dupilumab blockiert über die Rezeptorkette IL-4Rα die Signale von IL-4 und IL-13.
IL-4Rα ist Bestandteil der Rezeptoren beider Zytokine, daher hemmt ein Antikörper beide Signalwege.
Aussage 5
Mepolizumab bindet an die α-Kette des IL-5-Rezeptors auf Eosinophilen.
Mepolizumab neutralisiert den Liganden IL-5. An IL-5Rα bindet Benralizumab, das Eosinophile über ADCC depletiert.
Aussage 6
Die Asthma-Biologika werden über CYP-Enzyme metabolisiert und sind deshalb interaktionsträchtig.
Als IgG-Antikörper werden sie proteolytisch abgebaut; CYP und Transporter spielen keine Rolle, pharmakokinetische Wechselwirkungen sind kaum zu erwarten.
Aussage 7
Tezepelumab setzt oberhalb von IL-4, IL-5 und IL-13 an und wirkt deshalb auch bei Typ-2-low-Asthma.
TSLP ist ein Epithel-Alarmin an der Spitze der Kaskade; seine Blockade wirkt unabhängig von einzelnen Typ-2-Biomarkern.
Aussage 8
Vor Beginn einer Therapie mit Asthma-Biologika sollte eine Wurminfektion behandelt werden.
Eosinophile und IgE sind die Hauptabwehr gegen Helminthen; ihre Hemmung kann eine Wurminfektion begünstigen.
Aussage 9
Benralizumab senkt die Bluteosinophilen weniger stark als Mepolizumab.
Umgekehrt: Benralizumab führt über ADCC zu einer nahezu vollständigen Depletion, Mepolizumab senkt die Eosinophilen nur.
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