H1-Antihistaminika
H1-Antihistaminika sind inverse Agonisten am H1-Rezeptor und die wichtigsten symptomatischen Antiallergika. Kern ist der Generationenvergleich: Die ZNS-Gängigkeit, also Lipophilie gegenüber Zwitterion und P-Glykoprotein, erklärt Sedierung, anticholinerge UAW und die Wahl des Vertreters.
Dein roter Faden
- Einordnung: H1-Antihistaminika sind symptomatische Antiallergika. Die lipophile, sedierende 1. Generation steht der polaren, H1-selektiven 2. Generation gegenüber.
- Mechanismus: Als inverse Agonisten stabilisieren sie den inaktiven Gq-gekoppelten H1-Rezeptor. So sinken Gefäßpermeabilität, Juckreiz und Niesreiz, die Obstruktion bessert sich kaum.
- Indikationen: Sie werden bei allergischer Rhinokonjunktivitis, Urtikaria und histaminvermitteltem Pruritus eingesetzt, bei Anaphylaxie nur adjuvant nach Adrenalin, topisch als Azelastin.
- ZNS-Gängigkeit: Lipophile tertiäre Amine gelangen ins ZNS. Zwitterionen wie Cetirizin, Fexofenadin und Bilastin werden über P-Glykoprotein zurückgepumpt.
- UAW: Sedierung, anticholinerge Effekte und paradoxe Erregung bei Kindern betreffen vor allem die 1. Generation. Die QT-Verlängerung durch Terfenadin führte zu Fexofenadin.
- KI und WW: Engwinkelglaukom und Prostatahyperplasie sprechen gegen die 1. Generation. Alkohol und zentral dämpfende Stoffe verstärken die Sedierung, bei Cetirizin ist die Nierenfunktion zu beachten, Fexofenadin nicht mit Fruchtsaft einnehmen.
- Vergleich: Cetirizin ist der typische Vertreter. Fexofenadin und Bilastin sedieren am wenigsten, Loratadin ist ein Prodrug von Desloratadin.
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Überblick
H1-Antihistaminika sind inverse Agonisten am Histamin-H1-Rezeptor. Sie unterdrücken die histaminvermittelten Sofortsymptome der Typ-I-Allergie (Allergie und Atopie). Für Auswahl und UAW entscheidet vor allem die Generation.
- Generation: lipophil, ZNS-gängig, wenig selektiv, daher sedierend und anticholinerg. 2. Generation: polar, meist zwitterionisch, P-Glykoprotein-Substrat, H1-selektiv und kaum sedierend.
- Hauptindikationen: allergische Rhinokonjunktivitis, Urtikaria, histaminvermittelter Pruritus, adjuvant bei Anaphylaxie.
- Stellenwert: Systemisch ist die 2. Generation Standard. Die 1. Generation bleibt für die parenterale Gabe, topische Formen und Situationen, in denen Sedierung erwünscht ist.
- Applikation: oral, i.v., Nasenspray, Augentropfen, Gel.
Typischer Vertreter ist Cetirizin, der aktive Carbonsäure-Metabolit des Hydroxyzins.
- Prinzip: selektiver inverser Agonist am H1-Rezeptor (2. Generation), hemmt zusätzlich die Eosinophilenmigration.
- Kinetik: Zwitterion und P-gp-Substrat, kaum metabolisiert, überwiegend renal unverändert ausgeschieden.
- Einsatz: allergische Rhinitis, Urtikaria. Levocetirizin ist das wirksame R-Enantiomer.
- Besonderheit: Unter den Vertretern der 2. Generation sediert es am ehesten leicht. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich in der ZNS-Gängigkeit (Generation), darin, ob sie Prodrug oder aktiver Metabolit sind, und in der Applikation. Gemeinsam ist allen der inverse Agonismus am H1-Rezeptor.
Wirkmechanismus
Der H1-Rezeptor ist Gq-gekoppelt und zeigt eine konstitutive Grundaktivität (Signalweg bei Histamin). H1-Antihistaminika stabilisieren die inaktive Konformation und senken so auch die histaminunabhängige Aktivität. Sie sind daher inverse Agonisten und keine neutralen Antagonisten (Agonisten und Antagonisten).
- Allergenkontakt: Vernetzung von IgE auf Mastzellen → Histaminfreisetzung.
- Rezeptorebene: Der H1-Rezeptor wird inaktiv gehalten → keine Gq-PLC-IP₃-Ca²⁺-Kette.
- Gefäß: Endothelkontraktion und NO-Bildung nehmen ab → Permeabilität ↓ (Quaddel, Ödem, Rhinorrhö), Erythem ↓.
- Sensible C-Fasern: Die Erregung sinkt → Juckreiz und Niesreiz ↓.
Im Gleichgewicht konkurrieren sie mit Histamin, deshalb wirken sie vorbeugend besser als bei voll ausgeprägten Symptomen. Auf nasale Obstruktion und Bronchospasmus wirken sie kaum, weil hier Leukotriene und Kinine mitwirken. Azelastin, Cetirizin und Desloratadin hemmen zusätzlich Mediatorfreisetzung oder Eosinophileneinwanderung. Klinisch ist das ein Nebenaspekt.
Wirkungen und Anwendung
Aus dem Mechanismus folgt: Gut gebessert werden die histamingetragenen Symptome Juckreiz, Niesen, Sekretion und Quaddeln, kaum dagegen Obstruktion und Kreislauf.
- Allergische Rhinitis und Konjunktivitis: orale 2. Generation. Gegen die Obstruktion wirken intranasale Glucocorticoide besser.
- Urtikaria: 2. Generation als Mittel der Wahl, bei chronischer Urtikaria auch hochdosiert.
- Pruritus: wirksam bei histaminvermitteltem Juckreiz, etwa nach Insektenstichen. Bei Neurodermitis fehlt ein belegter Nutzen.
- Anaphylaxie: Dimetinden oder Clemastin i.v. adjuvant nach Stabilisierung. Sie wirken langsamer als Adrenalin und ohne belegten Effekt auf Kreislauf und Bronchien, daher dürfen sie Adrenalin nie verzögern.
- Topisch: Azelastin nasal oder okulär mit schnellem Wirkeintritt, Dimetinden-Gel bei Stichen.
- Andere Indikationen sedierender Vertreter: als Hypnotika und Antiemetika.
Pharmakokinetik
Ob ein Vertreter ins ZNS gelangt, folgt aus seiner Struktur.
- Blut-Hirn-Schranke: Die 1. Generation besteht aus lipophilen tertiären Aminen und diffundiert passiv ins ZNS. Cetirizin, Fexofenadin und Bilastin tragen eine Carboxylgruppe, sind als Zwitterion polar und werden als P-gp-Substrate aktiv zurückgepumpt.
- Aktive Metaboliten als Wirkstoffe: Hydroxyzin → Cetirizin, Loratadin → Desloratadin (CYP3A4, CYP2D6), Terfenadin → Fexofenadin.
- Elimination: Cetirizin überwiegend renal unverändert, Fexofenadin und Bilastin unverändert und überwiegend fäkal, Loratadin hepatisch.
- Fexofenadin und Fruchtsäfte: Grapefruit-, Orangen- und Apfelsaft hemmen den intestinalen Aufnahmetransporter OATP → Bioverfügbarkeit ↓. Auch Bilastin wird nüchtern und ohne Fruchtsaft eingenommen.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW gehen auf zwei Eigenschaften der 1. Generation zurück: ZNS-Gängigkeit und geringe Rezeptorselektivität.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Sedierung, Fahrtüchtigkeit ↓, Konzentration ↓ | zentrale H1-Rezeptoren vermitteln Wachheit |
Mund · Blase |
Mundtrockenheit, Harnverhalt, Obstipation, Akkommodationsstörung, Tachykardie | Blockade von Muscarinrezeptoren |
ZNS |
Paradoxe Erregung, Unruhe, bei Überdosis Krampfanfälle | zentrale Enthemmung im unreifen Gehirn |
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de pointes | hERG-K⁺-Kanal-Blockade, verstärkt durch CYP3A4-Hemmer |
Mund |
Bitterer Geschmack | lokale Wirkung |
Die QT-Episode erklärt, warum heute aktive Metaboliten vermarktet werden: Fexofenadin wirkt wie Terfenadin, blockiert hERG aber nicht.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen betreffen vor allem die anticholinerge 1. Generation, Wechselwirkungen vor allem die zentrale Dämpfung.
- Engwinkelglaukom: Die M-Blockade erzeugt Mydriasis und kann so den Kammerwinkel verlegen.
- Prostatahyperplasie mit Restharn: Die Detrusorkontraktion wird gehemmt → Harnverhalt.
- Niereninsuffizienz: Cetirizin und Levocetirizin werden renal eliminiert. Die Dosis muss angepasst werden, bei schwerer Einschränkung meidet man sie.
- Alkohol, Benzodiazepine, Opioide, Hypnotika: Die Sedierung addiert sich.
- Andere Anticholinergika (z. B. Trizyklika): Die anticholinerge Last steigt, besonders bei Älteren.
- CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Erythromycin): Der Loratadin-Spiegel steigt, klinisch meist unbedeutend.
- Al-/Mg-haltige Antazida: Die Resorption von Fexofenadin sinkt, daher zeitversetzt einnehmen.
Vertreter der 1. Generation, auch rezeptfreie wie Dimetinden, verstärken Alkohol und andere zentral dämpfende Stoffe. Das Reaktionsvermögen kann bis in den Folgetag eingeschränkt sein.
Ein 72-jähriger Kunde mit Tamsulosin in der Dauermedikation möchte Dimetinden-Tropfen gegen Heuschnupfen. Er fährt täglich Auto.
- Was spricht gegen Dimetinden?
- Was empfehlen Sie stattdessen?
Lösung anzeigen
- Dimetinden ist ein Vertreter der 1. Generation und wirkt anticholinerg. Bei Prostatahyperplasie droht deshalb ein Harnverhalt. Hinzu kommt die Sedierung, weil der lipophile Wirkstoff ins ZNS gelangt, und damit eine geringere Fahrtüchtigkeit.
- Geeignet ist ein Vertreter der 2. Generation, bevorzugt Fexofenadin oder Bilastin. Beide sind P-gp-Substrate, kaum ZNS-gängig und nicht anticholinerg. Fexofenadin nimmt er mit Wasser statt Fruchtsaft ein.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Kern des Vergleichs ist die ZNS-Gängigkeit, denn sie entscheidet über Sedierung und anticholinerge Last.
| Merkmal | 1. Generation (Clemastin, Dimetinden) | 2. Generation (Cetirizin, Fexofenadin, Bilastin) |
|---|---|---|
| Struktur | lipophile tertiäre Amine | Zwitterion, P-gp-Substrat |
| ZNS-Gängigkeit | hoch | gering |
| Selektivität | gering (M, α₁, 5-HT) | hoch für H1 |
| Sedierung | ausgeprägt | gering bis fehlend |
| Wirkdauer | kurz | lang, einmal täglich |
| Einsatz | i.v., topisch, Sedierung erwünscht | systemischer Standard |
Antwort anzeigen
Alle drei sind Zwitterionen. Fexofenadin und Bilastin sind aber besonders effiziente P-gp-Substrate und erreichen zentrale H1-Rezeptoren praktisch nicht, auch nicht bei höherer Dosis. Cetirizin besetzt zentrale H1-Rezeptoren dosisabhängig etwas und sediert manche Patienten leicht.
Desloratadin braucht anders als Loratadin keine CYP-Aktivierung, klinisch ist der Unterschied gering. Topisches Azelastin wirkt schnell und mit geringer systemischer Exposition, erreicht aber nur das behandelte Organ.
Teste dich
Aussage 1
Fruchtsäfte wie Grapefruit- oder Apfelsaft senken die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin, weil sie den intestinalen Aufnahmetransporter OATP hemmen.
Gehemmt wird die OATP-vermittelte Aufnahme in die Enterozyten. Deshalb sinkt die Bioverfügbarkeit.
Aussage 2
Bei Anaphylaxie behandeln H1-Antihistaminika vor allem Bronchospasmus und Kreislaufschock und ersetzen damit Adrenalin bei leichten Verläufen.
Eine Wirkung auf Kreislauf und Bronchien ist nicht belegt. Sie werden nur adjuvant nach Stabilisierung gegeben und dürfen Adrenalin nie verzögern.
Wer bin ich?
Aussage 4
Desloratadin ist das Prodrug, aus dem durch CYP3A4 Loratadin entsteht.
Es ist umgekehrt: Loratadin ist das Prodrug, Desloratadin der aktive Metabolit.
Zuordnen
Lückentext
Aussage 7
H1-Antihistaminika senken auch die histaminunabhängige Grundaktivität des H1-Rezeptors.
Sie sind inverse Agonisten. Sie stabilisieren die inaktive Konformation und senken damit die konstitutive Aktivität.
Aussage 8
Cetirizin wird überwiegend renal unverändert ausgeschieden, daher muss die Dosis bei Niereninsuffizienz angepasst werden.
Cetirizin wird kaum metabolisiert und renal eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kumuliert es.
Warum?
Prüferin fragt
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