Inhalative Glucocorticoide
Inhalative Glucocorticoide sind die antiinflammatorische Basistherapie der Atemwege. Den Kern bilden die breite Entzündungshemmung in der Schleimhaut und das kinetische Sicherheitsprinzip aus First-Pass, Prodrug-Aktivierung und Lungenretention.
Dein roter Faden
- Einordnung: ICS sind die antiinflammatorische Basistherapie des Asthmas, Controller statt Reliever, und werden intranasal bei allergischer Rhinitis eingesetzt.
- Mechanismus: Über den Glucocorticoidrezeptor hemmen sie Zytokine, Eosinophile und Mastzellen, die Hyperreagibilität sinkt über Wochen; der Wirkeintritt ist verzögert, mit β₂-Agonisten besteht Synergie.
- Indikationen: Asthma als Basis der Langzeittherapie, COPD als Triple-Eskalation bei Exazerbationen und hohen Eosinophilen, allergische Rhinitis, meist als Fixkombination.
- Kinetisches Sicherheitsprinzip: Hoher First-Pass des verschluckten Anteils, Prodrug-Aktivierung in der Lunge und Lungenretention verbessern den therapeutischen Index.
- UAW: Lokal Soor und Dysphonie aus dem oropharyngealen Anteil, systemisch NNR-Suppression, Wachstums- und Knocheneffekte bei hohen Dosen, Pneumonierisiko bei COPD.
- KI, WW und Beratung: Keine Akutmedikation, Vorsicht bei Atemwegsinfektionen, starke CYP3A4-Hemmer wie Ritonavir können ein Cushing-Syndrom auslösen; nach der Inhalation Mund spülen.
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Überblick
Inhalative Glucocorticoide (ICS, inhaled corticosteroids) sind Glucocorticoide, die direkt auf die Atemwegsschleimhaut gebracht werden und dort die chronische Entzündung hemmen. Sie sind die wirksamste antiinflammatorische Langzeittherapie des Asthmas.
- Basistherapie (Controller): behandeln die Entzündung, nicht den Bronchospasmus, daher keine Akutwirkung.
- Lokal statt systemisch: hohe Konzentration am Wirkort bei kleiner Dosis, Applikation über Inhalationssysteme.
- Kinetisches Sicherheitsprinzip: Der verschluckte Anteil wird beim First-Pass inaktiviert, Prodrugs werden erst in der Lunge aktiviert.
- Intranasal: dieselben Wirkstoffe als Nasenspray bei allergischer Rhinitis.
Typischer Vertreter ist Budesonid.
- Prinzip: Glucocorticoidrezeptor-Agonist, wirkt ohne Aktivierung
- Kinetik: hoher First-Pass über CYP3A4, reversible Fettsäureester im Lungengewebe
- Einsatz: Asthma (auch mit Formoterol), COPD, allergische Rhinitis, Vernebler-Suspension für Kleinkinder
- Besonderheit: Dasselbe First-Pass-Prinzip nutzt orales Budesonid bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Vertreter
Alle ICS sind hochpotente, lipophile Corticosteroide (Ester oder Acetale) mit hoher Rezeptoraffinität. Sie unterscheiden sich darin, ob sie als Prodrug erst in der Lunge durch Esterasen aktiviert werden, sowie in Lipophilie und oraler Bioverfügbarkeit.
Wirkmechanismus
ICS wirken über den zytosolischen Glucocorticoidrezeptor und verändern die Genexpression in Epithel- und Immunzellen (Rezeptormechanismus bei den Glucocorticoiden). In der Schleimhaut hemmen sie so nahezu alle Komponenten der allergischen Entzündung:
- Zytokine: IL-4, IL-5, IL-13 und Chemokine ↓, weil NF-κB und AP-1 gehemmt werden.
- Eosinophile: Rekrutierung ↓, Apoptose ↑ durch IL-5-Entzug.
- Mastzellen: Zahl in der Schleimhaut ↓ über Tage, keine akute Stabilisierung.
- Gefäße und Schleim: Ödem und Schleimsekretion ↓.
- Hyperreagibilität: sinkt über Wochen, weil Entzündung und Remodeling zurückgehen.
Der Wirkeintritt ist verzögert, da die Wirkung genomisch vermittelt ist: Besserung nach Tagen, Maximum nach Wochen. Mit β₂-Sympathomimetika besteht Synergie: Glucocorticoide steigern die Expression des β₂-Rezeptors, β₂-Agonisten fördern die Kerntranslokation des Glucocorticoidrezeptors. Die Dosis-Wirkungs-Kurve der ICS selbst ist flach.
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Die Dosis-Wirkungs-Kurve der ICS ist flach: Höhere Dosen bringen kaum mehr Entzündungshemmung, aber mehr systemische UAW, weil die pulmonal resorbierte Menge steigt. Das LABA ergänzt mit der Bronchodilatation einen zweiten Angriffspunkt und wirkt synergistisch, da Glucocorticoide die β₂-Rezeptoren hochregulieren und β₂-Agonisten den Glucocorticoidrezeptor aktivieren. So wird die Kontrolle bei niedriger ICS-Dosis besser.
Wirkungen und Anwendung
Eingesetzt werden ICS überall dort, wo eine eosinophile Entzündung Symptome und Exazerbationen antreibt.
- Asthma bronchiale: Basis der Langzeittherapie, weil sie die Entzündung behandeln und Exazerbationen senken; einer Monotherapie mit Leukotrienrezeptor-Antagonisten überlegen. In niedrigen Stufen auch bedarfsweise als ICS/Formoterol.
- COPD: Eskalation zur Triple-Therapie, wenn unter LAMA/LABA Exazerbationen auftreten, vor allem bei hohen Eosinophilen. Absetzversuch bei Eosinophilen < 100 Zellen/µl ohne asthmatische Komponente oder nach Pneumonie.
- Allergische Rhinitis: intranasal, wirksam auch gegen die nasale Obstruktion.
- Fixkombinationen: ICS/LABA und ICS/LAMA/LABA in einem Inhalator verbessern die Adhärenz.
- Nicht empfohlen: Mukoviszidose, COVID-19.
Pharmakokinetik
Die Sicherheit der ICS ist vor allem eine Frage der Kinetik. Eine inhalierte Dosis verteilt sich so:
- Deposition: Der größere Teil landet im Oropharynx und wird verschluckt, der kleinere erreicht die Lunge.
- Verschluckter Anteil: wird in der Leber über CYP3A4 weitgehend inaktiviert (hoher First-Pass).
- Pulmonaler Anteil: wirkt lokal; Prodrugs werden durch Esterasen im Bronchialepithel aktiviert, Fettsäureester und Lipophilie halten den Wirkstoff im Gewebe (Lungenretention).
- Systemische Phase: Aus der Lunge resorbierter Wirkstoff umgeht den First-Pass; hohe Plasmaproteinbindung und schnelle Clearance begrenzen die Wirkung.
Verhältnis von erwünschter pulmonaler zu unerwünschter systemischer Wirkung. Er steigt mit Lungendeposition, lokaler Aktivierung, Lungenretention, niedriger oraler Bioverfügbarkeit und schneller systemischer Clearance.
Hohe Lipophilie und Rezeptoraffinität steigern die Potenz, vergrößern aber auch Verteilungsvolumen und systemische Halbwertszeit (Fluticason).
Unerwünschte Wirkungen
Lokale UAW entstehen dort, wo das Aerosol im Oropharynx hängen bleibt, systemische vor allem durch den pulmonal resorbierten Anteil bei hohen Dosen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Mund |
Oropharyngeale Candidose | lokale Immunsuppression; Prävention: nach Inhalation Mund spülen, Spacer |
Muskel |
Dysphonie | Myopathie der Kehlkopfmuskulatur durch laryngeale Deposition |
Immunsystem |
Pneumonie bei COPD | Immunsuppression in vorgeschädigter Lunge, eher unter Fluticason |
Stoffwechsel |
NNR-Suppression | systemischer Anteil hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse |
Knochen · Auge |
Wachstum ↓ (Kinder), Knochendichte ↓, Katarakt, Glaukom | systemische Glucocorticoideffekte bei hohen Dosen und Langzeitgabe |
Bei üblicher Dosierung bleibt die systemische Belastung weit unter der einer systemischen Glucocorticoidtherapie.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Gegenanzeigen folgen aus der lokalen Immunsuppression und dem verzögerten Wirkeintritt.
- Unbehandelte Atemwegsinfektionen: aktive Tuberkulose, Pilz- oder Virusinfektionen, weil ICS die lokale Abwehr schwächen.
- Keine Akutmedikation: im Anfall wirkungslos; bei ICS/Formoterol trägt das Formoterol die Akutwirkung.
- Starke CYP3A4-Hemmer: Ritonavir, Cobicistat, Itraconazol, Clarithromycin steigern die systemische Exposition.
Unter Ritonavir oder Cobicistat kumulieren Fluticason, Budesonid und Mometason: iatrogenes Cushing-Syndrom und NNR-Suppression, auch nach intranasaler Gabe. Beclometason hängt weniger von CYP3A4 ab und ist die bevorzugte Alternative.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Neuere Vertreter verbessern den therapeutischen Index über das Prodrug-Prinzip, einen höheren First-Pass oder Lungenretention.
| Wirkstoff | Prodrug | First-Pass | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Beclometason | ja (→ 17-Monopropionat) | mäßig | aktiver Metabolit teils oral verfügbar |
| Budesonid | nein | hoch | Lungendepot, Partner von Formoterol |
| Fluticason | nein | sehr hoch | höchste Lipophilie, lange systemische \(t_{1/2}\) |
| Ciclesonid | ja (→ Des-Ciclesonid) | sehr hoch | im Oropharynx kaum aktiv, seltener Soor |
| Mometason | nein | sehr hoch | hohe Potenz, v. a. nasal |
Ciclesonid und Budesonid verbinden hohen First-Pass mit Lungenretention, Ciclesonid zusätzlich mit Aktivierung erst am Wirkort. Budesonid ist der Partner für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Formoterol aus einem Inhalator, weil Formoterol schnell einsetzt und über einen weiten Dosisbereich wirkt.
Teste dich
Aussage 1
ICS wirken innerhalb von Minuten bronchodilatatorisch und eignen sich als Bedarfsmedikation im Asthmaanfall.
ICS wirken genomisch und damit verzögert, Besserung nach Tagen, Maximum nach Wochen. Bei ICS/Formoterol trägt das Formoterol die Akutwirkung.
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Wer bin ich?
Aussage 4
Bei Fluticason stammt die systemische Belastung überwiegend aus dem verschluckten Anteil.
Der verschluckte Anteil wird beim First-Pass fast vollständig inaktiviert. Systemisch wirksam wird vor allem der pulmonal resorbierte Anteil, der den First-Pass umgeht.
Aussage 5
Glucocorticoide steigern die Expression von β₂-Rezeptoren in den Atemwegen.
Das ist ein Teil der Synergie mit β₂-Agonisten, die umgekehrt die Kerntranslokation des Glucocorticoidrezeptors fördern.
Aussage 6
Die oropharyngeale Candidose ist eine systemische UAW, die durch den pulmonal resorbierten Anteil entsteht.
Der Soor ist eine lokale UAW durch den im Oropharynx deponierten Anteil. Vorbeugen lässt er sich durch Mundspülen nach der Inhalation und einen Spacer.
Aussage 7
Bei COPD soll ein Absetzversuch des ICS erfolgen, wenn die Eosinophilen unter 100 Zellen/µl liegen und keine asthmatische Komponente besteht.
Ohne eosinophile Entzündung ist kein Nutzen zu erwarten, das Pneumonierisiko bleibt aber bestehen.
Warum?
Aussage 9
Ciclesonid ist ein Prodrug, das durch Esterasen im Bronchialepithel zu Des-Ciclesonid aktiviert wird.
Die Aktivierung erst am Wirkort erklärt die geringe Aktivität im Oropharynx und damit seltener Soor und Heiserkeit.
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