Leukotrienrezeptor-Antagonisten
Leukotrienrezeptor-Antagonisten blockieren den CysLT1-Rezeptor und hemmen so Bronchokonstriktion, Schleimbildung und eosinophile Entzündung durch Cysteinyl-Leukotriene. Kern sind Montelukast als orale Add-on-Option bei Asthma, seine Unterlegenheit gegenüber inhalativen Glucocorticoiden und die neuropsychiatrischen Warnhinweise.
Dein roter Faden
- Einordnung: Montelukast ist der einzige LTRA in Deutschland, ein orales, nachrangiges Add-on bei Asthma und nur ausnahmsweise Ersatz für ein ICS.
- Mechanismus: Kompetitive Blockade des Gq-gekoppelten CysLT1-Rezeptors hebt Bronchokonstriktion, Ödem, Schleimbildung und Eosinophilenrekrutierung durch LTC₄, LTD₄ und LTE₄ auf.
- Indikationen: Add-on bei Asthma, Prophylaxe des Anstrengungsasthmas, rational beim Analgetika-Asthma, allergische Rhinitis nur bei Begleitasthma.
- Kinetik: Oral einmal täglich, Kautablette und Granulat für Kinder, Abbau überwiegend über CYP2C8, daher Wirkverlust unter Enzyminduktoren.
- UAW: Meist gut verträglich, aber neuropsychiatrische UAW wie Albträume, Aggressivität und Suizidgedanken mit Warnhinweis; sehr selten Demaskierung einer EGPA beim Ausschleichen von Glucocorticoiden.
- Grenzen: Keine Akutmedikation, Vorsicht bei psychiatrischen Vorerkrankungen.
- Vergleich mit ICS: ICS hemmen die Entzündung breit und lokal, Montelukast nur einen Mediatorweg systemisch, daher ist das ICS überlegen.
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Überblick
Leukotrienrezeptor-Antagonisten (LTRA) blockieren kompetitiv den CysLT1-Rezeptor und heben so die bronchokonstriktorische und proinflammatorische Wirkung der Cysteinyl-Leukotriene auf. Sie sind die einzigen oralen Antiasthmatika mit gezielt antiinflammatorischem Ansatz, wirken aber schwächer und schmaler als inhalative Glucocorticoide (ICS).
- Oral statt inhalativ: keine Inhalationstechnik nötig, daher bei Kindern und bei Problemen mit dem Inhalieren eine Option.
- Schmaler Angriff: nur ein Mediatorweg wird erfasst, deshalb den ICS unterlegen.
- Bronchoprotektiv, nicht akut bronchodilatierend: kein Ersatz für das Bedarfs-β₂-Sympathomimetikum.
- Stellenwert: nachrangiges Add-on bei Asthma; als Alternative zum ICS nur, wenn dieses nicht inhaliert werden kann oder nicht vertragen wird.
Typischer und in Deutschland einziger Vertreter ist Montelukast.
- Prinzip: selektiver, kompetitiver CysLT1-Antagonist ohne intrinsische Aktivität
- Kinetik: oral, einmal täglich (bei Asthma abends), Abbau über CYP2C8
- Einsatz: Add-on bei Asthma, Prophylaxe des Anstrengungsasthmas, auch bei Kleinkindern
- Besonderheit: Warnhinweis zu neuropsychiatrischen UAW
Vertreter
In Deutschland ist Montelukast der einzige LTRA im Handel, andere Lukaste spielen hier keine Rolle. Abzugrenzen ist die Hemmung der 5-Lipoxygenase, die die Synthese aller Leukotriene einschließlich LTB₄ unterbindet, als Arzneistoff in Deutschland aber nicht verfügbar ist. Strukturell ist Montelukast ein lipophiles Chinolin-Derivat mit Carbonsäuregruppe, was die sehr hohe Plasmaproteinbindung erklärt.
Wirkmechanismus
Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄) entstehen vor allem in Mastzellen, Eosinophilen und Basophilen aus Arachidonsäure (Synthese bei den Eicosanoiden). Sie gehören zu den stärksten Bronchokonstriktoren und sind dabei deutlich potenter als Histamin.
Gq-gekoppelter Rezeptor für Cysteinyl-Leukotriene (Affinität LTD₄ > LTC₄ > LTE₄) auf glatter Bronchialmuskulatur, Eosinophilen, Mastzellen und Gefäßendothel; er vermittelt die asthmarelevanten Leukotrienwirkungen.
Die Aktivierung des Rezeptors löst mehrere Effekte aus, die zusammen das Bild des Asthmas prägen:
- Bronchokonstriktion: LTD₄ → CysLT1 → Gq → Phospholipase C → IP₃ → Ca²⁺ ↑ → Kontraktion der glatten Muskulatur.
- Ödem: Gefäßpermeabilität ↑ → Schleimhautschwellung.
- Schleim: Sekretion aus Becherzellen ↑, mukoziliäre Clearance ↓.
- Entzündung: Rekrutierung und Überleben eosinophiler Granulozyten ↑, bronchiale Hyperreagibilität ↑.
Montelukast besetzt den Rezeptor kompetitiv und hebt diese Effekte auf. LTB₄ (BLT-Rezeptor), Histamin, Prostaglandine und Th2-Zytokine bleiben unbeeinflusst. Das erklärt, warum die Wirkung begrenzt ist und individuell stark schwankt.
Wirkungen und Anwendung
Aus der Rezeptorblockade folgen zwei Wirkqualitäten:
- Bronchoprotektion: Schutz vor leukotrienvermittelter Bronchokonstriktion, schon ab der ersten Gabe.
- Antiinflammatorisch: Eosinophile in Blut und Sputum ↓, Schleimhautödem ↓, aber schwächer als unter ICS.
Daraus ergeben sich die Indikationen:
- Asthma bronchiale: Add-on zu ICS bei unzureichender Kontrolle, dabei einem langwirksamen β₂-Sympathomimetikum unterlegen; Ersatz des ICS nur in begründeten Ausnahmen.
- Anstrengungsasthma: Prophylaxe, weil Mastzellen bei Hyperventilation (Abkühlung, Osmolaritätsanstieg der Schleimhaut) Leukotriene freisetzen.
- Analgetika-Asthma: rational, weil die COX-1-Hemmung Arachidonsäure verstärkt in die Leukotriensynthese lenkt (Krankheitsbild auf der Asthma-Seite).
- Allergische Rhinitis: nur bei gleichzeitigem Asthma, dann eine Substanz für obere und untere Atemwege.
Antwort anzeigen
Inhalative Glucocorticoide hemmen über den Glucocorticoidrezeptor die Transkription zahlreicher Entzündungsmediatoren und senken Eosinophile, Mastzellen, Zytokine und Hyperreagibilität auf breiter Front. Montelukast blockiert nur einen Mediatorweg, Histamin, Prostaglandine, LTB₄ und Th2-Zytokine wirken weiter. Zudem wirkt das ICS lokal mit hoher Konzentration in der Lunge und geringer systemischer Last, Montelukast dagegen systemisch und mit neuropsychiatrischem Risiko. Deshalb bleibt der LTRA Alternative für Patienten, die kein ICS inhalieren können oder vertragen.
Pharmakokinetik
Die Kinetik ist unkompliziert und erlaubt die einmal tägliche orale Gabe:
- Arzneiformen: Filmtablette, für Kinder Kautablette und Granulat; Kautabletten enthalten Aspartam als Phenylalaninquelle.
- Resorption: rasch oral, Einnahme bei Asthma abends.
- Verteilung: sehr hohe Plasmaproteinbindung, ZNS-gängig.
- Metabolismus: hepatisch, überwiegend über CYP2C8, daneben CYP3A4 und CYP2C9; daher anfällig für Enzyminduktion.
- Elimination: überwiegend biliär, keine Anpassung bei Niereninsuffizienz; Halbwertszeit wenige Stunden.
Unerwünschte Wirkungen
Weil der Mechanismus eng ist, ist Montelukast insgesamt gut verträglich; im Vordergrund stehen unspezifische und neuropsychiatrische UAW.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS · Magen-Darm |
Kopfschmerz, Bauchschmerz, Diarrhö | häufig, unspezifisch |
ZNS |
Neuropsychiatrisch: Albträume, Schlafstörungen, Agitation, Aggressivität, Depression, Suizidgedanken; bei Kindern auch Stottern, Zwangssymptome | Mechanismus ungeklärt, Montelukast ist ZNS-gängig und CysLT1 auch zentral exprimiert; Warnhinweis in der Fachinformation |
Leber |
Transaminasenanstieg, selten Hepatitis | hepatische Metabolisierung |
Immunsystem |
Demaskierung einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) | sehr selten, meist beim Ausschleichen oraler Glucocorticoide, die die Vaskulitis bis dahin unterdrückt haben; ursächliche Rolle des LTRA nicht gesichert |
Neuropsychiatrische Symptome bilden sich nach dem Absetzen meist zurück. Patienten und Eltern sollen vor Therapiebeginn darauf hingewiesen werden.
Eine Mutter holt das Folgerezept für Montelukast-Kautabletten ihres sechsjährigen Sohnes, der seit einigen Wochen damit behandelt wird. Sie berichtet, er schlafe schlecht, habe Albträume und sei tagsüber ungewohnt reizbar.
- Kann das mit dem Arzneimittel zusammenhängen?
- Was raten Sie der Mutter?
Lösung anzeigen
- Ja. Schlafstörungen, Albträume und Reizbarkeit sind bekannte neuropsychiatrische UAW von Montelukast, gerade bei Kindern, und stehen als Warnhinweis in der Fachinformation. Der zeitliche Zusammenhang mit dem Therapiebeginn spricht dafür.
- Zeitnah die behandelnde Ärztin informieren, die das Absetzen und eine Alternative (meist ein niedrig dosiertes ICS) prüft; die Symptome sind in der Regel reversibel. Bei Suizidgedanken oder schweren Verhaltensänderungen sofort ärztlich abklären lassen und den Verdacht als UAW melden.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Absolute Kontraindikationen sind selten, die Grenzen ergeben sich aus Wirkprofil und UAW.
- Überempfindlichkeit: einzige absolute Kontraindikation.
- Psychiatrische Vorerkrankungen: bei Depression oder Suizidalität strenge Nutzen-Risiko-Abwägung, weil neuropsychiatrische UAW verstärkt auftreten können.
- Phenylketonurie: Aspartam in Kautabletten beachten.
- Glucocorticoid-Reduktion: orale oder inhalative Glucocorticoide nicht abrupt durch Montelukast ersetzen (Exazerbation, EGPA-Demaskierung).
Wechselwirkungen betreffen vor allem den CYP-Abbau:
- Enzyminduktoren: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin senken die Exposition → Wirkverlust, besonders bei Kindern Vorsicht.
- CYP2C8-Hemmer: Gemfibrozil erhöht die Exposition, klinisch meist ohne Konsequenz.
Montelukast wirkt nicht akut bronchodilatierend und hilft nicht im Asthmaanfall. Dafür bleibt das inhalative Bedarfs-β₂-Sympathomimetikum unverzichtbar.
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Warum?
Wer bin ich?
Aussage 3
Der CysLT1-Rezeptor ist Gq-gekoppelt und vermittelt über IP₃ und Ca²⁺ die Kontraktion der Bronchialmuskulatur.
Gq aktiviert die Phospholipase C, IP₃ setzt Ca²⁺ frei, die glatte Muskulatur kontrahiert.
Lückentext
Aussage 5
Enzyminduktoren wie Rifampicin erhöhen die Plasmaspiegel von Montelukast.
Enzyminduktoren beschleunigen den CYP-Abbau und senken die Exposition, es droht Wirkverlust.
Aussage 6
Montelukast hemmt die 5-Lipoxygenase und damit die Bildung aller Leukotriene.
Montelukast blockiert kompetitiv den CysLT1-Rezeptor. Die Leukotriensynthese, auch die von LTB₄, bleibt unbeeinflusst.
Aussage 7
Montelukast wird überwiegend über CYP2C8 metabolisiert und biliär ausgeschieden.
Hauptweg ist CYP2C8, daneben CYP3A4 und CYP2C9; die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär, daher keine Anpassung bei Niereninsuffizienz.
Aussage 8
Eine EGPA wird unter Montelukast typischerweise beim Ausschleichen oraler Glucocorticoide demaskiert.
Die Glucocorticoide haben die Vaskulitis bis dahin unterdrückt; eine ursächliche Rolle des LTRA ist nicht gesichert.
Prüferin fragt
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