Muscarinrezeptor-Antagonisten (inhalativ)
Inhalative Muscarinrezeptor-Antagonisten (SAMA und LAMA) blockieren den vagalen Bronchialtonus an M3-Rezeptoren. Den Kern bilden die kinetische M3-Selektivität der LAMA, ihre quartäre Struktur mit lokaler Wirkung und ihr Stellenwert als Basis der COPD-Dauertherapie.
Dein roter Faden
- Einordnung: Inhalative Muscarinrezeptor-Antagonisten sind quartäre Parasympatholytika, unterteilt in kurz wirksame SAMA (Ipratropium) und lang wirksame LAMA (Tiotropium, Glycopyrronium, Umeclidinium, Aclidinium).
- Mechanismus: Kompetitive M3-Blockade an Bronchialmuskulatur und Drüsen unterbricht Gq → IP₃ → Ca²⁺ und hebt den vagalen Bronchialtonus auf.
- Kinetische Selektivität: Tiotropium dissoziiert langsam von M3 und rasch von M2, so bleibt die präsynaptische Bremse der ACh-Freisetzung erhalten und die Wirkung hält 24 Stunden.
- Indikationen: LAMA sind Erstlinie der COPD-Dauertherapie mit Vorteil bei Exazerbationen, bei Asthma nur Add-on zu ICS plus LABA, Ipratropium zusätzlich zum SABA im schweren Asthmaanfall.
- Struktur und Kinetik: Die permanente Ladung verhindert orale Resorption und ZNS-Übertritt; Tiotropium wird renal, Umeclidinium hepatisch, Aclidinium durch Plasmaesterasen eliminiert.
- UAW: Mundtrockenheit durch oropharyngeale Deposition, seltener Harnverhalt, Obstipation, Tachykardie und Glaukomanfall bei Augenkontakt.
- KI und WW: Engwinkelglaukom und Prostatahyperplasie mit Restharn; additive anticholinerge Last vermeiden, kein Ipratropium als Bedarfsspray neben einem LAMA.
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Überblick
Inhalative Muscarinrezeptor-Antagonisten blockieren kompetitiv die M3-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur und heben so den vagalen Bronchialtonus auf. Als quartäre Ammoniumverbindungen sind sie die lokal wirkende Untergruppe der Parasympatholytika.
- SAMA (short-acting muscarinic antagonists): kurz wirksam, für Bedarf und Akuttherapie.
- LAMA (long-acting muscarinic antagonists): 12 bis 24 Stunden wirksam, für die Dauertherapie.
- Stellenwert: LAMA sind Basis der COPD-Dauertherapie, bei Asthma nur Add-on.
- Abgrenzung: kaum systemische und keine zentralen Wirkungen, weil die permanente Ladung Resorption und ZNS-Übertritt verhindert.
Typischer Vertreter ist Tiotropium, der einmal täglich inhalierte LAMA.
- Prinzip: kompetitiver M3-Antagonist mit sehr langsamer Dissoziation
- Kinetik: inhalativ, geringe systemische Verfügbarkeit, renal unverändert eliminiert
- Einsatz: COPD-Dauertherapie, Add-on bei schwerem Asthma
- Besonderheit: als Kapsel-Pulverinhalator und als Soft-Mist-Inhalator
Vertreter
Alle Vertreter tragen einen quartären Stickstoff und teilen Mechanismus und UAW-Profil. Sie unterscheiden sich vor allem in der Wirkdauer und damit im Einnahmeintervall. Ipratropium ist der einzige SAMA.
Wirkmechanismus
Acetylcholin (ACh) aus postganglionären Vagusfasern trägt den bronchokonstriktorischen Grundtonus der Atemwege, bei COPD ist er verstärkt (Grundlagen: cholinerges System).
- Vagusreiz: ACh-Freisetzung an glatter Bronchialmuskulatur und submukösen Drüsen.
- M3 → Gq: Phospholipase C → IP₃ → Ca²⁺ ↑ → Kontraktion und Schleimsekretion.
- Blockade: kompetitive Verdrängung von ACh → Bronchodilatation, Sekretion ↓.
Präsynaptische M2-Autorezeptoren bremsen die ACh-Freisetzung. Ein nichtselektiver Antagonist wie Ipratropium blockiert sie mit, setzt dadurch mehr ACh frei und schwächt seine eigene Wirkung teilweise ab.
Selektivität durch unterschiedlich schnelle Dissoziation bei ähnlicher Affinität: Tiotropium löst sich von M3 (und M1) sehr langsam, von M2 rasch. Nach kurzer Zeit bleibt daher praktisch nur M3 blockiert.
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Die Wirkdauer bestimmt hier die Verweildauer am Rezeptor, nicht die Plasmahalbwertszeit: Tiotropium bleibt über viele Stunden an M3 gebunden. Von M2 dissoziiert es schnell, sodass die präsynaptische Rückkopplung erhalten bleibt und nicht mehr ACh ausgeschüttet wird. Ipratropium blockiert M2 und M3 gleich lang und kurz.
Wirkungen und Anwendung
Die Bronchodilatation ist umso stärker, je größer der vagale Anteil der Obstruktion ist. Bei COPD ist er hoch, bei Asthma dominieren entzündliche Mediatoren, deshalb sind dort β₂-Sympathomimetika überlegen.
- Bronchodilatation: Atemwegswiderstand ↓, Überblähung ↓, Belastbarkeit ↑.
- Sekretion: Schleimproduktion ↓.
- COPD: LAMA als Erstlinie der Dauertherapie, symptomatisch vergleichbar mit LABA, bei der Exazerbationsvermeidung überlegen; nächste Stufe ist die Kombination mit LABA. SAMA als Bedarfsmittel gleichwertig zu SABA.
- Asthma bronchiale: LAMA als Add-on zu ICS plus LABA in den oberen Stufen, vor einem Biologikum auszuschöpfen; keine Monotherapie.
- Schwerer Asthmaanfall: Ipratropium zusätzlich zum SABA, wenn dieses allein nicht ausreicht.
Pharmakokinetik
Die permanente positive Ladung des quartären Stickstoffs bestimmt die Kinetik der ganzen Klasse.
- Resorption: Der verschluckte Anteil wird oral kaum resorbiert, systemisch verfügbar ist fast nur die pulmonal deponierte Menge.
- ZNS: keine Passage der Blut-Hirn-Schranke, daher keine zentralen UAW.
- Wirkdauer: Ipratropium einige Stunden mit langsamerem Wirkbeginn als SABA, LAMA 12 bis 24 Stunden durch langsame Dissoziation.
- Elimination: Tiotropium und Glycopyrronium überwiegend renal unverändert (bei eingeschränkter Nierenfunktion Nutzen und Risiko abwägen), Umeclidinium hepatisch über CYP2D6, Aclidinium durch Plasmaesterasen rasch zu inaktiven Metaboliten.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW sind anticholinerg und entstehen dort, wo der Wirkstoff ankommt: vor allem lokal im Mund-Rachen-Raum, systemisch nur in geringem Maß.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Mund |
Mundtrockenheit (häufig) | Deposition im Oropharynx, M3-Blockade der Speicheldrüsen |
Blase |
Harnverhalt | M3-Blockade des Detrusors, v. a. bei Blasenauslassstörung |
Magen-Darm |
Obstipation | Darmmotilität ↓, selten wegen geringer systemischer Exposition |
Auge |
Mydriasis, akutes Engwinkelglaukom | Aerosol im Auge (v. a. Vernebler mit Maske) → M. sphincter pupillae gelähmt → Kammerwinkel verlegt |
Herz |
Tachykardie, Vorhofarrhythmien | M2-Blockade an Sinus- und AV-Knoten, Vagusbremse fällt weg |
Atmung |
Husten, paradoxer Bronchospasmus (selten) | lokale Reizung durch das Inhalat |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus denselben M-Rezeptoren, die die UAW erklären.
- Engwinkelglaukom: Mydriasis kann einen Glaukomanfall auslösen (Glaukom), Augenkontakt vermeiden.
- Prostatahyperplasie mit Restharn, Blasenhalsobstruktion: Gefahr des akuten Harnverhalts.
- Überempfindlichkeit gegen Atropin oder seine Derivate.
- Additive anticholinerge Last: mit urologischen Antimuskarinika, trizyklischen Antidepressiva, H1-Antihistaminika der 1. Generation → Risiko eines anticholinergen Syndroms, besonders bei Älteren.
- Pharmakokinetische WW: kaum relevant wegen geringer Plasmaspiegel.
Ipratropium als Bedarfsspray zusätzlich zu einem LAMA verdoppelt die M-Blockade ohne Zusatznutzen. Unter LAMA-Dauertherapie ist ein SABA das Bedarfsmittel.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend sind Wirkdauer und Inhalationssystem. Das Device wählt man danach, was der Patient sicher bedienen kann (Inhalationssysteme).
| Wirkstoff | Wirkdauer | Arzneiform | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Ipratropium | kurz (SAMA) | Dosieraerosol, Inhalationslösung | auch an M2, fix mit Fenoterol |
| Tiotropium | 24 h | Kapsel-Pulver-, Soft-Mist-Inhalator | kinetische M3-Selektivität |
| Glycopyrronium | 24 h, in Fixkombination teils 12 h | Kapsel-Pulverinhalator, Dosieraerosol | schneller Wirkbeginn |
| Umeclidinium | 24 h | Mehrdosen-Pulverinhalator | hepatischer Abbau |
| Aclidinium | 12 h | Mehrdosen-Pulverinhalator | Esterspaltung im Plasma |
Warum quartäre statt tertiärer Amine? Tertiäre Amine wie Atropin liegen teilweise ungeladen vor, werden resorbiert und erreichen das ZNS. Die Quaternisierung hält den Wirkstoff am Wirkort und vergrößert so die therapeutische Breite.
Teste dich
Aussage 1
Bei Asthma bronchiale ist ein LAMA als Monotherapie eine Alternative zum inhalativen Glucocorticoid.
Eine Monotherapie wird nicht empfohlen. LAMA sind bei Asthma nur Add-on zu ICS plus LABA in den oberen Stufen.
Aussage 2
Tiotropium dissoziiert langsamer vom M2- als vom M3-Rezeptor.
Umgekehrt: Tiotropium löst sich rasch von M2 und sehr langsam von M3. Darauf beruht seine kinetische M3-Selektivität.
Aussage 3
Die Blockade präsynaptischer M2-Autorezeptoren verstärkt die Bronchodilatation.
M2-Autorezeptoren bremsen die ACh-Freisetzung. Ihre Blockade setzt mehr ACh frei und schwächt die M3-Blockade ab.
Aussage 4
Weil Ipratropium ein quartäres Amin ist, passiert es die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Die permanente positive Ladung verhindert die Membranpassage, daher fehlen zentrale UAW.
Wer bin ich?
Zuordnen
Aussage 7
Aclidinium wird von Plasmaesterasen rasch zu inaktiven Metaboliten gespalten.
Die rasche Esterspaltung im Plasma senkt die systemische Last, Aclidinium wird deshalb zweimal täglich inhaliert.
Lückentext
Warum?
Prüferin fragt
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