Mukoviszidose
Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessive Multisystemerkrankung durch defekte CFTR-Chloridkanäle, mit zähem Sekret in Lunge und Pankreas als gemeinsamer Folge. Kern sind die CFTR-Modulatoren (Korrektoren bringen den Kanal an die Membran, der Potentiator öffnet ihn), ergänzt durch Inhalationstherapie, Pseudomonas-Antibiose und Verdauungssubstitution.
Dein roter Faden
- CFTR-Defekt: Mutationen im cAMP-regulierten Anionenkanal CFTR senken die Cl⁻- und HCO₃⁻-Sekretion und enthemmen ENaC, das Sekret in Lunge und Pankreas dehydriert.
- Folgen: gestörte Clearance, chronische Infektion mit S. aureus und später P. aeruginosa im Biofilm, Bronchiektasen sowie exokrine Pankreasinsuffizienz mit Fett- und Vitaminmalabsorption.
- Mutationsklassen: Klasse I bildet kein Protein, Klasse II (F508del) faltet falsch, Klasse III (G551D) öffnet nicht; die Klasse bestimmt, welcher Modulator wirkt.
- CFTR-Modulatoren: Korrektoren (Elexacaftor, Tezacaftor) bringen den Kanal an die Membran, der Potentiator Ivacaftor erhöht seine Offenwahrscheinlichkeit; mit fetthaltiger Mahlzeit, CYP3A4-Wechselwirkungen und Leberwerte beachten.
- Inhalation: erst β₂-Sympathomimetikum, dann Dornase alfa oder hypertone NaCl, Physiotherapie und zuletzt das Antibiotikum.
- Antibiotika: Pseudomonas beim Erstnachweis eradizieren, chronisch inhalativ supprimieren (Tobramycin, Colistin, Aztreonam), schwere Exazerbation i. v. mit Betalactam plus Aminoglykosid; Azithromycin als antiinflammatorische Dauertherapie.
- Verdauung: Pankreasenzyme zu jeder fetthaltigen Mahlzeit und Substitution der Vitamine A, D, E und K.
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Überblick
Die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessive Multisystemerkrankung. Sie entsteht durch Mutationen im Gen des Anionenkanals CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Betroffen sind alle Epithelien mit CFTR-abhängiger Sekretion: Atemwege, Pankreas, Darm, Gallenwege, Schweißdrüsen und Samenleiter.
Sie ist eine der häufigsten erblichen Erkrankungen bei Menschen europäischer Herkunft. Durch die Basistherapie erreichen die meisten Betroffenen das Erwachsenenalter, mit den CFTR-Modulatoren steigt die Lebenserwartung weiter.
- Leitsymptome: chronischer Husten mit zähem Sekret, rezidivierende Infekte, Bronchiektasen; Steatorrhö und Gedeihstörung, beim Neugeborenen Mekoniumileus.
- Neugeborenen-Screening: immunreaktives Trypsin im Trockenblut, Bestätigung durch den Schweißtest.
- Genetische Diagnostik: Bestimmung beider CFTR-Mutationen; sie entscheidet über die Eignung für einen CFTR-Modulator.
Pilocarpin-Iontophorese stimuliert lokal die Schweißsekretion, gemessen wird das Chlorid. Werte ab 60 mmol/l sichern die Diagnose, weil defektes CFTR im Ausführungsgang kein Cl⁻ rückresorbiert; unter Modulatoren sinkt der Wert (Verlaufsmarker).
Pathophysiologie und Angriffspunkte
CFTR ist ein cAMP/PKA-regulierter Anionenkanal aus der Familie der ABC-Transporter in der apikalen Epithelmembran. Er öffnet nach ATP-Bindung an seinen Nukleotid-Bindungsdomänen, leitet Cl⁻ und HCO₃⁻ und bremst den epithelialen Na⁺-Kanal ENaC. Wie die mukoziliäre Clearance funktioniert, steht unter Physiologie der Atemwege.
- CFTR-Defekt: Cl⁻- und HCO₃⁻-Sekretion ↓, enthemmte Na⁺-Resorption über ENaC ↑.
- Dehydratation: Wasser folgt dem Na⁺ ins Gewebe, die Atemwegsoberflächenflüssigkeit schrumpft, der Schleim wird zäh.
- Clearance gestört: Zilien bleiben stecken, Sekret und Erreger verbleiben.
- Chronische Infektion: früh Staphylococcus aureus, später Pseudomonas aeruginosa mit Biofilm (mukoide Form); neutrophile Entzündung, freigesetzte DNA macht das Sekret noch zäher → Bronchiektasen, Lungenfunktionsverlust.
- Pankreas: eingedicktes Sekret verlegt die Gänge → exokrine Pankreasinsuffizienz, Fett- und Vitaminmalabsorption.
Welche Therapie kausal greift, hängt von der Mutationsklasse ab, also davon, an welcher Stelle der Weg vom Gen zum funktionierenden Kanal unterbrochen ist.
| Klasse | Defekt | Beispiel | Ansatz |
|---|---|---|---|
| I | keine Proteinsynthese (Stopp-Codon) | G542X | kein Target für Modulatoren |
| II | Fehlfaltung, Abbau im ER | F508del (häufigste) | Korrektoren + Potentiator |
| III | Gating: Kanal öffnet kaum | G551D | Potentiator |
| IV | verminderte Leitfähigkeit | R117H | Potentiator |
| V | verminderte Proteinmenge (Spleißdefekt) | selten | Potentiator |
| VI | instabil an der Membran | selten | Korrektoren + Potentiator |
Klassen I bis III gehen meist mit Pankreasinsuffizienz und schwerem Verlauf einher, IV bis VI mit Restfunktion und milderem Verlauf.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| CFTR-Protein (Faltung, Gating) | CFTR-Modulatoren (Korrektoren, Potentiator) | Cl⁻-Transport ↑, kausal |
| Zähes Sekret (DNA, Dehydratation) | Dornase alfa, hypertone NaCl, Mannitol (Expektoranzien) | Viskosität ↓, Clearance ↑ |
| Bronchiale Obstruktion | Beta-2-Sympathomimetika, inhalative Muscarinrezeptor-Antagonisten | Bronchodilatation vor Inhalationen |
| Infektion mit P. aeruginosa | Aminoglykoside, Colistin, Aztreonam (Betalactame), Fluorchinolone | Eradikation, Suppression |
| Entzündung, Biofilm | Azithromycin (Makrolide) | Exazerbationen ↓ |
| Exokrine Pankreasinsuffizienz | Pankreasenzyme, fettlösliche Vitamine | Fettverdauung, Vitaminstatus |
Therapie
Ziel ist, den Lungenfunktionsverlust zu verlangsamen, Infektionen und Exazerbationen zu verhindern und den Ernährungszustand zu sichern. Nur die CFTR-Modulatoren setzen an der Ursache an, alles andere behandelt die Folgen.
CFTR-Modulatoren
CFTR-Modulatoren sind kleine Moleküle, die direkt an das mutierte CFTR-Protein binden. Man unterscheidet zwei Wirkprinzipien, die sich ergänzen.
- Wirkstoff: Ivacaftor
- Prinzip: bindet an CFTR in der Membran, erhöht die Offenwahrscheinlichkeit des Kanals
- Einsatz: Monotherapie bei Gating-Mutationen (G551D), sonst Kombinationspartner
- Wirkstoffe: Elexacaftor, Tezacaftor, Lumacaftor
- Prinzip: pharmakologische Chaperone, stabilisieren die Faltung, weniger Abbau im ER, mehr Kanäle an der Membran
- Einsatz: nie allein, immer mit Ivacaftor
- Genotyp-Abhängigkeit: Standard ist Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI, ergänzt um Ivacaftor) bei mindestens einer F508del-Mutation; bei Klasse I fehlt das Protein und damit das Target.
- Kinetik: lipophil, daher mit fetthaltiger Mahlzeit (und Pankreasenzymen) einnehmen, sonst deutlich geringere Resorption; Abbau über CYP3A4, Grapefruit meiden.
- Lumacaftor: selbst starker CYP3A4-Induktor, senkt die Spiegel von Ivacaftor und hormonellen Kontrazeptiva; weitgehend durch ETI abgelöst.
- UAW: Transaminasenanstieg (Leberwerte vor Beginn und regelmäßig, besonders im ersten Jahr), Exanthem, Kopfschmerz, bei Kindern Katarakt (augenärztliche Kontrollen).
Starke CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Itraconazol) erhöhen die Spiegel, die Dosis muss reduziert werden. Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) heben die Wirkung auf und sind zu meiden.
Antwort anzeigen
F508del ist primär ein Faltungsdefekt der Klasse II: Das Protein wird im ER als fehlgefaltet erkannt und proteasomal abgebaut, kaum ein Kanal erreicht die Membran. Ein Potentiator braucht aber einen Kanal in der Membran. Erst die Korrektoren Elexacaftor und Tezacaftor, die an verschiedenen Stellen binden und sich addieren, bringen genug Protein an die Oberfläche; dessen verbleibenden Gating-Defekt behebt dann Ivacaftor.
Korrektoren bringen den Kanal an die Membran, der Potentiator öffnet ihn.
Symptomatische Therapie der Lunge
Die Inhalationen folgen einer festen Reihenfolge, damit jeder Schritt den nächsten vorbereitet (Vernebler unter Inhalationssysteme).
- Kurzwirksames β₂-Sympathomimetikum: öffnet die Bronchien, schützt vor Bronchospasmus durch hypertone NaCl oder Tobramycin.
- Mukolyse: Dornase alfa spaltet extrazelluläre DNA aus Neutrophilen, hypertone NaCl und Mannitol ziehen osmotisch Wasser in die Atemwege.
- Physiotherapie: mobilisiert und entfernt das gelöste Sekret.
- Ggf. langwirksamer Bronchodilatator.
- Antibiotikum zuletzt: erreicht so die freigeräumten, peripheren Atemwege.
Pseudomonas aeruginosa bestimmt die Prognose; die Antibiose richtet sich nach der Infektionsphase.
| Situation | Vorgehen | warum |
|---|---|---|
| Erstnachweis | Eradikation: Tobramycin inhalativ oder Colistin inhalativ + Ciprofloxacin oral | vor der Biofilmbildung noch eradizierbar |
| Chronische Infektion | inhalative Suppression: Tobramycin, Colistimethat, Aztreonam, oft im On/off-Schema | hohe lokale Konzentration, kaum systemische Oto- und Nephrotoxizität; Tobramycin mit bester Evidenz |
| Leichte Exazerbation | zusätzlich Fluorchinolon oral | einzige orale pseudomonaswirksame Klasse; nicht dauerhaft wegen Resistenz |
| Schwere Exazerbation | i. v. Betalactam (Ceftazidim, Meropenem, Piperacillin/Tazobactam) + Aminoglykosid (Tobramycin, Amikacin) | zwei Mechanismen, Synergie; Spiegel- und Hörkontrolle |
| Dauertherapie | Azithromycin oral | antiinflammatorisch, hemmt Quorum sensing und Biofilm, weniger Exazerbationen |
Nach der deutschen Leitlinie ohne Nutzen und daher nicht empfohlen:
- Acetylcystein, Ambroxol und andere Mukolytika: kein klinisch messbarer Effekt.
- Inhalative Glucocorticoide: Wirksamkeit supportiv nicht belegt.
- Systemische Glucocorticoide: Langzeitgabe verzögert das Wachstum.
Verdauung und Einordnung
Die Fettmalabsorption wird substituiert, die Details stehen unter exokrine Pankreasinsuffizienz.
- Pankreasenzyme: magensaftresistente Pankreatin-Pellets zu jeder fetthaltigen Mahlzeit.
- Fettlösliche Vitamine: A, D, E und K, weil ihre Resorption an die Fettverdauung gekoppelt ist.
- Lungentransplantation: Option bei terminaler respiratorischer Insuffizienz.
Ein 24-jähriger Patient mit F508del/F508del erhält ETI, Tobramycin inhalativ, Salbutamol, Dornase alfa und Budesonid inhalativ. Zusätzlich kauft er regelmäßig Acetylcystein-Brausetabletten.
- Was ist an der Medikation fragwürdig?
- Er möchte ETI morgens nüchtern einnehmen. Was raten Sie?
Lösung anzeigen
- Acetylcystein hat bei Mukoviszidose keinen messbaren Nutzen, ebenso wenig das inhalative Glucocorticoid ohne zusätzliche Indikation; beides sollte mit dem Behandlungsteam besprochen werden. Wirksam sind dagegen Dornase alfa und gegebenenfalls hypertone NaCl.
- ETI ist lipophil und wird nüchtern deutlich schlechter resorbiert. Er sollte es mit einer fetthaltigen Mahlzeit und den dazugehörigen Pankreasenzymen einnehmen.
Teste dich
Aussage 1
Ivacaftor ist ein Korrektor, der die Faltung von F508del-CFTR verbessert.
Ivacaftor ist ein Potentiator: Er erhöht die Offenwahrscheinlichkeit des Kanals in der Membran. Die Faltung verbessern die Korrektoren Elexacaftor, Tezacaftor und Lumacaftor.
Aussage 2
Dornase alfa senkt die Viskosität des Sputums, indem es extrazelluläre DNA aus Neutrophilen spaltet.
Die neutrophile Entzündung setzt viel DNA frei, die das Sekret zusätzlich eindickt; Dornase alfa spaltet sie.
Aussage 3
Bei Mutationen der Klasse I sind CFTR-Modulatoren wirkungslos, weil kein CFTR-Protein gebildet wird.
Stopp-Mutationen wie G542X verhindern die Proteinsynthese; ohne Protein fehlt das Target der Modulatoren.
Reihenfolge
Aussage 5
Das inhalative Antibiotikum wird am Anfang der Inhalationsfolge gegeben, damit es vor dem Abhusten wirken kann.
Das Antibiotikum kommt zuletzt, nach Bronchodilatation, Mukolyse und Physiotherapie, damit es die freigeräumten peripheren Atemwege erreicht.
Zuordnen
Warum?
Aussage 8
Rifampicin verstärkt die Wirkung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, weil es CYP3A4 hemmt.
Rifampicin induziert CYP3A4, senkt die Spiegel der Modulatoren und hebt ihre Wirkung auf; die Kombination ist zu meiden.
Aussage 9
Die Vitamine A, D, E und K werden substituiert, weil ihre Resorption an die gestörte Fettverdauung gekoppelt ist.
Die exokrine Pankreasinsuffizienz führt zur Fettmalabsorption und damit zum Mangel an fettlöslichen Vitaminen.
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