Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure hemmt durch irreversible Acetylierung der COX-1 die Thromboxanbildung der kernlosen Thrombozyten für deren gesamte Lebensdauer. Den Kern bilden das Niedrigdosisprinzip mit präsystemischer Acetylierung, die Sekundärprävention und die UAW und Wechselwirkungen, die sich aus dem Mechanismus ergeben.
Dein roter Faden
- Einordnung: ASS ist der älteste Thrombozytenaggregationshemmer und Basis der Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse.
- Mechanismus: Kovalente Acetylierung von Serin 530 der COX-1 blockiert den Substratkanal, TXA₂ fällt aus, und da Thrombozyten kernlos sind, hält die Hemmung ihre Lebensdauer an.
- Niedrigdosisprinzip: Präsystemische Acetylierung im Pfortaderblut erfasst die Thrombozyten, während das Endothel mit Kern sein Prostacyclin weiter bildet; hohe Dosen hemmen auch PGI₂ (Aspirin-Dilemma).
- Indikationen: Sekundärprävention bei KHK, Schlaganfall und pAVK, akutes Koronarsyndrom mit DAPT, keine routinemäßige Primärprävention, kein Ersatz für Antikoagulation bei Vorhofflimmern.
- UAW aus dem Mechanismus: GI-Ulzera und Blutungen durch PGE₂-Mangel und Plättchenhemmung, Analgetika-Asthma durch Leukotrien-Shunt, Reye-Syndrom bei Kindern.
- Wechselwirkungen: Ibuprofen blockiert reversibel den Zugang zur COX-1, deshalb ASS zuerst; dazu additive Blutungen mit Antikoagulanzien und SSRI sowie Methotrexat-Toxizität.
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Überblick
Acetylsalicylsäure (ASS) überträgt ihre Acetylgruppe kovalent auf die Cyclooxygenase-1 (COX-1) der Thrombozyten und unterdrückt so für deren gesamte Lebensdauer die Bildung von Thromboxan A₂ (TXA₂). Sie ist der älteste und am breitesten eingesetzte Thrombozytenaggregationshemmer.
- Irreversibel: Die Wirkung überdauert die Substanz im Plasma um Tage, weil kernlose Thrombozyten kein neues Enzym bilden.
- Niedrig dosiert: weitgehend selektiv thrombozytär. Hoch dosiert wirkt ASS analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch wie die NSAR.
- Stellenwert: Basis der Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse und Bestandteil der dualen Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom.
Die Klasse besteht im Wesentlichen aus ASS selbst.
- Prinzip: irreversible Acetylierung der COX-1 → TXA₂ ↓
- Kinetik: Halbwertszeit von Minuten, Deacetylierung zu Salicylsäure, Wirkdauer gleich Thrombozytenlebensdauer
- Einsatz: Sekundärprävention bei KHK, Schlaganfall und pAVK, akutes Koronarsyndrom
- Besonderheit: präsystemische Acetylierung im Pfortaderblut schont das Prostacyclin des Endothels
Kurze Halbwertszeit, lange Wirkung.
Vertreter
ASS ist der einzige Wirkstoff ihres Wirkprinzips im Handel. Unterschiede liegen allein in der Arzneiform: schnell freisetzende und magensaftresistente Tabletten für die Dauertherapie, Lysinacetylsalicylat zur i.v.-Gabe und fixe Kombinationen, etwa mit Clopidogrel. Entscheidend ist immer die intakte Acetylgruppe, denn die freigesetzte Salicylsäure hemmt die Thrombozyten nicht relevant.
Wirkmechanismus
ASS greift in die Prostanoidsynthese aus Arachidonsäure ein (Eicosanoide). Die Kette vom Enzym bis zur Aggregationshemmung:
- Acetylierung: ASS acetyliert Serin 530 im Substratkanal der COX-1 → Arachidonsäure erreicht das aktive Zentrum nicht mehr.
- TXA₂ ↓: kein PGH₂, damit kein TXA₂ → keine Verstärkung der Aggregation über TP-Rezeptoren (Gq, Ca²⁺ ↑, Aktivierung von GP IIb/IIIa), keine Vasokonstriktion.
- Kernlose Thrombozyten: keine Neusynthese der COX-1 → Hemmung hält 7 bis 10 Tage; Erholung nur durch neu gebildete Plättchen.
Das Aspirin-Dilemma: Endothelzellen bilden über COX Prostacyclin (PGI₂), den vasodilatierenden und aggregationshemmenden Gegenspieler von TXA₂. Sie besitzen einen Kern und ersetzen das acetylierte Enzym binnen Stunden. Hohe systemische Konzentrationen hemmen jedoch auch die PGI₂-Bildung und heben den antithrombotischen Vorteil teilweise auf.
Oral resorbierte ASS acetyliert die Thrombozyten bereits im Pfortaderblut, bevor Esterasen in Darmwand und Leber sie zu Salicylsäure deacetylieren. Bei niedriger Dosis erreicht kaum intakte ASS das Endothel der übrigen Gefäße.
Antwort anzeigen
Die Acetylierung ist irreversibel und kumuliert: Jede tägliche Gabe erfasst die neu gebildeten Thrombozyten, schon im Pfortaderblut. Mehr Hemmung als vollständig gibt es nicht. Eine höhere Dosis erreicht dagegen systemisch das Endothel, senkt das protektive Prostacyclin und schädigt die Magenschleimhaut stärker, ohne antithrombotisch besser zu wirken.
Wirkungen und Anwendung
Pharmakologisch steht die Aggregationshemmung im Vordergrund; die plasmatische Gerinnung bleibt unbeeinflusst.
- Sekundärprävention bei KHK: Langzeittherapie erster Wahl, senkt Infarktrisiko und Sterblichkeit.
- Akutes Koronarsyndrom und Stent: sofort, dann mit einem P2Y12-Antagonisten als duale Plättchenhemmung (DAPT), danach ASS-Monotherapie als Standard.
- Ischämischer Schlaganfall: früh beginnen und dauerhaft fortsetzen; nach Thrombolyse erst nach Ausschluss einer Hirnblutung.
- pAVK: zur Senkung kardiovaskulärer Ereignisse.
- Primärprävention: nicht routinemäßig, weil Blutungen den geringen Nutzen weitgehend aufwiegen.
- Vorhofflimmern: kein Ersatz für eine Antikoagulation.
- Analgetisch: hoch dosiert bei Schmerz, Fieber und Migräne, Prinzip bei den NSAR.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt, warum Plasmaspiegel und Wirkung entkoppelt sind.
- Kurze Halbwertszeit, lange Wirkung: \(t_{1/2}\) der ASS 15 bis 20 min; die Wirkdauer bestimmt die Thrombozytenneubildung.
- Deacetylierung: Esterasen in Darmwand, Plasma und Leber → Salicylsäure; hoher First-Pass-Effekt, daher nur etwa die Hälfte intakt systemisch.
- Salicylsäure: Konjugation (Glycin, Glucuronsäure) sättigbar → hoch dosiert nichtlineare Kinetik; renale Ausscheidung, im alkalischen Harn schneller.
- Magensaftresistent: verzögerter, variabler Wirkeintritt; schützt nicht vor Ulzera, weil die Prostaglandinhemmung systemisch ist.
- Akutfall: schnell freisetzend zerkaut oder i.v. als Lysinacetylsalicylat → Hemmung innerhalb von Minuten.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW folgen aus der COX-1-Hemmung in Thrombozyten, Mukosa und Bronchien.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Ulzera, GI-Blutungen (häufigste relevante UAW) | PGE₂ und PGI₂ der Mukosa ↓ → weniger Schleim, Bicarbonat und Durchblutung; die Plättchenhemmung verstärkt die Blutung |
Blut |
Blutungsneigung (Hämatome, Epistaxis, selten intrakraniell) | TXA₂ ↓, irreversibel über Tage |
Atmung |
Analgetika-Asthma (Bronchospasmus, Rhinitis, Nasenpolypen) | Arachidonsäure wird zur 5-Lipoxygenase umgeleitet → Cysteinyl-Leukotriene ↑, bronchoprotektives PGE₂ ↓; pseudoallergisch, Kreuzreaktion mit NSAR |
ZNS · Leber |
Reye-Syndrom (sehr selten) | akute Enzephalopathie mit Hirnödem und mikrovesikulärer Leberverfettung bei Kindern und Jugendlichen mit Virusinfekt; mitochondriale Schädigung, Mechanismus ungeklärt |
Stoffwechsel |
Harnsäure ↑ (niedrig dosiert) | gehemmte tubuläre Harnsäuresekretion |
Bei erhöhtem Ulkusrisiko schützt ein PPI; zur Ulkuskrankheit selbst siehe Ulkus- und Refluxkrankheit.
ASS wirkt so lange wie der Thrombozyt lebt, nicht so lange wie sie im Plasma ist.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus Blutungs- und Ulkusrisiko sowie der Kinetik der Salicylsäure.
- Aktives Ulkus, hämorrhagische Diathese (z. B. Hämophilie): zusätzliche Plättchenhemmung.
- Analgetika-Asthma in der Anamnese: Leukotrien-Shunt.
- Kinder und Jugendliche mit fieberhaftem Virusinfekt: Reye-Syndrom.
- Drittes Trimenon (analgetische Dosis): vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus, Wehenhemmung, Blutungen; niedrig dosiert nur bei ärztlicher Indikation.
- Antikoagulanzien, andere TAH: additives Blutungsrisiko.
- SSRI: SERT-Hemmung entleert den Serotoninspeicher der Thrombozyten → GI-Blutungen ↑.
- Glucocorticoide, NSAR: Ulkusrisiko ↑ → PPI-Schutz erwägen.
- Methotrexat: Salicylat hemmt die tubuläre Sekretion (OAT) → Methotrexat-Toxizität, v. a. bei analgetischer ASS-Dosis.
Ibuprofen besetzt reversibel den COX-1-Kanal und versperrt ASS den Weg zu Serin 530; ist ASS nach Minuten eliminiert, bleibt die irreversible Hemmung aus. Bei regelmäßigem Ibuprofen ASS schnell freisetzend zuerst und Ibuprofen frühestens 30 Minuten danach; ähnlich verhalten sich Naproxen und Metamizol.
Ein Patient mit Koronarstent nimmt dauerhaft niedrig dosierte ASS. Er möchte sie am Abend vor einer Zahnextraktion weglassen, “damit es weniger blutet”.
- Bringt das Weglassen am Vortag etwas?
- Was raten Sie ihm?
Lösung anzeigen
- Nein. Die Acetylierung der COX-1 ist irreversibel, und kernlose Thrombozyten bilden kein neues Enzym; die Hemmung klingt erst über Tage mit der Neubildung ab. Die kurze Halbwertszeit der ASS spielt dafür keine Rolle.
- ASS nicht eigenmächtig absetzen, weil nach Stent das Risiko für Stentthrombose und Infarkt steigt. Kleinere Eingriffe sind meist unter ASS möglich; die Entscheidung treffen Zahnarzt und Kardiologe gemeinsam, gegen Schmerzen danach kein Ibuprofen direkt vor der ASS-Einnahme.
Teste dich
Reihenfolge
Aussage 2
Beim Analgetika-Asthma werden unter ASS vermehrt Cysteinyl-Leukotriene gebildet.
Durch die COX-Hemmung wird Arachidonsäure zur 5-Lipoxygenase umgeleitet; es handelt sich um eine pseudoallergische Reaktion mit Kreuzreaktion zu NSAR.
Aussage 3
Magensaftresistente ASS-Tabletten verhindern ASS-bedingte Ulzera zuverlässig, weil die Schleimhautschädigung rein lokal entsteht.
Falsch: Die Prostaglandinhemmung in der Mukosa ist systemisch. Magensaftresistente Formen verzögern nur den Wirkeintritt, bei Risikopatienten schützt ein PPI.
Aussage 4
Die Thrombozytenhemmung durch ASS klingt ab, sobald ASS aus dem Plasma eliminiert ist.
Falsch: Kernlose Thrombozyten können keine neue COX-1 bilden, die Hemmung hält ihre Lebensdauer von 7 bis 10 Tagen an und klingt erst mit der Neubildung ab.
Aussage 5
Höhere ASS-Dosen wirken stärker antithrombotisch, weil sie zusätzlich das endotheliale Prostacyclin hemmen.
Falsch: Die Hemmung von Prostacyclin ist ungünstig, weil PGI₂ die Aggregation hemmt. Hohe Dosen heben den antithrombotischen Vorteil teilweise auf (Aspirin-Dilemma).
Warum?
Zuordnen
Aussage 8
ASS hemmt die COX-1 durch kovalente Acetylierung eines Serinrests im Substratkanal.
ASS acetyliert Serin 530 der COX-1; Arachidonsäure erreicht das aktive Zentrum nicht mehr, die Hemmung ist irreversibel.
Aussage 9
Unter ASS steigt die Toxizität von Methotrexat, weil Salicylat dessen tubuläre Sekretion hemmt.
Salicylat konkurriert an den organischen Anionentransportern (OAT) um die tubuläre Sekretion, Methotrexat wird verzögert ausgeschieden, v. a. bei analgetischer ASS-Dosis.
Prüferin fragt
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