GP-IIb/IIIa-Antagonisten
GP-IIb/IIIa-Antagonisten blockieren die gemeinsame Endstrecke der Thrombozytenaggregation und sind damit die stärksten Plättchenhemmer. Sie werden nur kurzzeitig intravenös rund um die Hochrisiko-PCI eingesetzt. Den Kern bilden Mechanismus, Struktur (RGD- und KGD-Mimetika) sowie die Risiken Blutung und Thrombozytopenie.
Dein roter Faden
- Einordnung: GP-IIb/IIIa-Antagonisten blockieren das Integrin αIIbβ3 und damit die gemeinsame Endstrecke der Aggregation, das macht sie zu den stärksten TAH.
- Mechanismus: Sie verhindern die Fibrinogenbrücke zwischen aktivierten Plättchen, unabhängig davon, ob TXA₂, ADP, Thrombin oder Kollagen aktiviert haben.
- Struktur: Tirofiban ist ein nichtpeptidisches RGD-Mimetikum, Eptifibatid ein zyklisches KGD-Peptid mit hoher Selektivität, Abciximab ein chimäres Fab-Fragment (außer Vertrieb).
- Anwendung: Sie werden nur intravenös im Katheterlabor gegeben, bei Hochrisiko-PCI und in Bail-out-Situationen, nicht routinemäßig.
- Kinetik: Eptifibatid und Tirofiban wirken kurz und werden renal eliminiert, bei Niereninsuffizienz wird die Dosis angepasst.
- UAW: Blutungen entstehen aus der vollständigen Aggregationshemmung. Die akute Thrombozytopenie geht auf Antikörper gegen Neoepitope zurück, eine Pseudothrombozytopenie wird im Citratblut ausgeschlossen.
- KI und WW: Kontraindiziert bei aktiver Blutung und Thrombozytopenie. Mit Heparin, ASS und P2Y12-Antagonist addiert sich das Blutungsrisiko.
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Überblick
GP-IIb/IIIa-Antagonisten blockieren das aktivierte Integrin αIIbβ3 (Glykoprotein IIb/IIIa) auf Thrombozyten. So kann Fibrinogen benachbarte Plättchen nicht mehr vernetzen. Weil alle Aktivierungswege in diese Endstrecke münden, sind sie die stärksten verfügbaren Thrombozytenaggregationshemmer (TAH). Die Einordnung unter den übrigen TAH gibt der Überblick.
- Gemeinsame Endstrecke: Die Hemmung wirkt unabhängig vom Auslöser, daher ist die Aggregation nahezu vollständig aufgehoben.
- Zwei Bauprinzipien: ein Antikörperfragment (Abciximab, außer Vertrieb) und kleine Moleküle (Eptifibatid, Tirofiban) mit kurzer Wirkung.
- Nur parenteral: Sie werden intravenös im Katheterlabor gegeben, für Stunden rund um die PCI.
- Geringe Bedeutung heute: Seit es potente P2Y12-Antagonisten gibt, bleiben sie Reserve für Hochrisiko- und Bail-out-Situationen. Der Grund ist der hohe Preis an Blutungen.
Typischer Vertreter ist Eptifibatid, ein zyklisches Peptid mit kurzer, gut steuerbarer Wirkung.
- Prinzip: KGD-Mimetikum mit Homoarginin. Es bindet reversibel und kompetitiv an die Ligandenbindungsstelle von αIIbβ3.
- Kinetik: Bolus plus Infusion. Die Halbwertszeit ist kurz, die Elimination überwiegend renal.
- Einsatz: PCI bei Hochrisiko-Patienten mit akutem Koronarsyndrom und bei thrombotischen Komplikationen.
- Besonderheit: Es ist hochspezifisch für αIIbβ3 und erfasst den Vitronektinrezeptor αvβ3 nicht.
Vertreter
Im Handel sind nur noch die beiden kleinmolekularen Antagonisten. Beide binden reversibel, wirken nur, solange infundiert wird, und werden renal eliminiert. Sie unterscheiden sich vor allem in der Struktur: Peptid oder Nichtpeptid. Abciximab ist außer Vertrieb und erscheint nur noch im Vergleich.
Wirkmechanismus
Auf ruhenden Plättchen liegt GP IIb/IIIa in einer niedrigaffinen Konformation vor. Erst die Inside-out-Signalgebung nach Aktivierung macht den Rezeptor bindungsfähig für Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor. Die Physiologie dazu steht bei der Hämostase.
- Aktivierung: Thromboxan A₂, ADP (P2Y12), Thrombin (PAR-1) oder Kollagen (GP VI) → Integrin geht in die hochaffine Konformation über.
- Brückenbildung: Das zweiwertige Fibrinogen bindet an GP IIb/IIIa zweier Thrombozyten → Aggregat.
- Blockade: Der Antagonist besetzt die Ligandenbindungsstelle → keine Fibrinogenbrücke, unabhängig vom Aktivierungsreiz.
- Folge: Die Aggregation fällt aus. Die Adhäsion über GP Ib und vWF sowie die plasmatische Gerinnung bleiben unberührt.
RGD-Mimetika ahmen das Erkennungsmotiv Arg-Gly-Asp der Integrin-Liganden nach. Eine basische Gruppe und eine Carboxylatgruppe im passenden Abstand besetzen die Bindungstasche zwischen αIIb und β3.
Tirofiban ist ein nichtpeptidisches RGD-Mimetikum: Piperidin als Base, Carbonsäure als Säure. Eptifibatid imitiert das KGD-Motiv (Lys-Gly-Asp) des Schlangengift-Peptids Barbourin. Dieses Motiv macht es selektiv für αIIbβ3, während RGD-Sequenzen auch andere Integrine erkennen.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist eine dosisabhängige, nahezu vollständige Hemmung der Aggregation ohne Einfluss auf die plasmatische Gerinnung. Genutzt wird sie nur, wo ein akuter thrombotischer Gefäßverschluss droht.
- Hochrisiko-PCI: beim akuten Koronarsyndrom mit großer Thrombuslast, besonders wenn die orale P2Y12-Hemmung noch nicht wirkt.
- Bail-out: bei thrombotischen Komplikationen während der PCI (No-Reflow, frischer Thrombus, akute Stentthrombose).
- Applikation: intravenös im Katheterlabor als Bolus plus Infusion, immer zusätzlich zu ASS, P2Y12-Antagonist und Heparin.
- Kein Routineeinsatz: Eine Vorbehandlung vor der Koronarangiografie wird nicht empfohlen, weil Blutungen ohne Nutzen für die Prognose zunehmen.
Pharmakokinetik
Die kleinen Moleküle dissoziieren schnell vom Rezeptor. Ihre Wirkdauer folgt daher direkt dem Plasmaspiegel.
- Eptifibatid, Tirofiban: Die Halbwertszeit liegt bei etwa zwei Stunden. Die Plättchenfunktion normalisiert sich wenige Stunden nach Infusionsende.
- Renale Elimination: Beide werden überwiegend renal ausgeschieden, Tirofiban zusätzlich biliär → bei Niereninsuffizienz Akkumulation und mehr Blutungen.
- Abciximab (Vergleich): Die Plasma-Halbwertszeit beträgt nur Minuten. Durch die feste Rezeptorbindung und die Umverteilung zwischen Plättchen hält die Hemmung aber ein bis zwei Tage an. Abgebaut wird es proteolytisch, nicht renal.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen entweder aus der fast vollständigen Aggregationshemmung oder aus einer Immunreaktion gegen den Wirkstoff-Rezeptor-Komplex.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Blutungen (Punktionsstelle, Gastrointestinaltrakt, selten intrakraniell), häufig | Aggregation praktisch aufgehoben, additiv zu Heparin, ASS und P2Y12-Antagonist |
Blut |
Akute Thrombozytopenie (Stunden nach Beginn), selten, aber teils schwer | Der Wirkstoff verändert die Rezeptorkonformation, es entstehen Neoepitope. Bereits vorhandene Antikörper binden daran → Abbau der Plättchen, auch schon bei Erstgabe |
Blut |
Pseudothrombozytopenie | EDTA-abhängige Agglutination im Röhrchen, kein echter Abfall |
Immunsystem |
Antikörperbildung (nur Abciximab) | chimäres Protein, eine erneute Gabe ist riskanter |
Die Thrombozyten werden vor Beginn und wenige Stunden danach kontrolliert. Ein Abfall wird im Citratblut bestätigt, bei echter Thrombozytopenie wird abgesetzt. Eine heparininduzierte Thrombozytopenie tritt dagegen typischerweise erst nach Tagen auf.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist alles, was das ohnehin hohe Blutungsrisiko weiter steigert.
- Aktive Blutung, Blutungsneigung: auch nach hämorrhagischem Schlaganfall, frischer Operation oder Trauma und bei intrakraniellen Prozessen.
- Thrombozytopenie: Fehlende Plättchen und gehemmte Plättchen addieren sich zum Blutungsrisiko.
- Schwere, unkontrollierte Hypertonie: erhöht das Risiko intrakranieller Blutungen.
- Niereninsuffizienz: Die Dosis wird nach der Kreatinin-Clearance angepasst. Bei schwerer Einschränkung ist Eptifibatid kontraindiziert, weil es akkumuliert.
- Antikoagulanzien und TAH: Die Kombination mit Heparin, ASS und P2Y12-Antagonisten ist gewollt, steigert aber additiv die Blutung. Heparin wird deshalb niedriger dosiert, ein zweiter GP-IIb/IIIa-Antagonist kommt nicht dazu.
- Fibrinolytika: In Kombination mit Fibrinolytika nehmen intrakranielle Blutungen zu, deshalb wird darauf verzichtet.
ASS, P2Y12-Antagonist, Heparin und GP-IIb/IIIa-Antagonist ergeben die stärkste antithrombotische Kombination überhaupt. Die Infusion wird kurz gehalten, Punktionsstelle, Hämoglobin und Thrombozyten werden engmaschig überwacht.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Wirkstoffe unterscheiden sich in Bauart und Bindungsweise und damit in der Steuerbarkeit.
| Merkmal | Abciximab (außer Vertrieb) | Eptifibatid | Tirofiban |
|---|---|---|---|
| Struktur | chimäres Fab-Fragment | zyklisches Heptapeptid (KGD) | Nichtpeptid (RGD) |
| Bindung | fest, an β3 | reversibel, kompetitiv | reversibel, kompetitiv |
| Selektivität | auch αvβ3 und Mac-1 | αIIbβ3 | αIIbβ3 |
| Wirkende nach Stopp | ein bis zwei Tage | wenige Stunden | wenige Stunden |
| Elimination | proteolytisch | renal | renal und biliär |
Orale GP-IIb/IIIa-Antagonisten sind gescheitert: Sie erhöhten Blutungen und Sterblichkeit. Als Erklärung gelten schwankende Spiegel, bei niedrigen Talspiegeln wirken sie partiell agonistisch und damit prothrombotisch.
Antwort anzeigen
Abciximab ist fast vollständig an Plättchen gebunden, frei im Plasma ist kaum etwas. Transfundierte Thrombozyten bleiben deshalb funktionsfähig. Eptifibatid und Tirofiban zirkulieren im Überschuss frei und besetzen auch die neuen Plättchen. Dafür genügt es, die Infusion zu stoppen: Bei erhaltener Nierenfunktion ist die Wirkung nach wenigen Stunden abgeklungen.
Teste dich
Aussage 1
Nach Abciximab hält die Plättchenhemmung trotz kurzer Plasma-Halbwertszeit ein bis zwei Tage an.
Feste Rezeptorbindung und Umverteilung zwischen Plättchen verlängern die Wirkung weit über den Plasmaspiegel hinaus.
Aussage 2
Eptifibatid ahmt das KGD-Motiv nach und ist dadurch selektiv für αIIbβ3.
Das KGD-Motiv aus Barbourin erkennt bevorzugt αIIbβ3, RGD-Sequenzen dagegen auch andere Integrine.
Aussage 3
GP-IIb/IIIa-Antagonisten hemmen die Aggregation unabhängig davon, ob die Plättchen über ADP, Thromboxan A₂ oder Thrombin aktiviert wurden.
Alle Aktivierungswege münden in die Konformationsänderung von GP IIb/IIIa und die Fibrinogenbindung, die blockiert wird.
Warum?
Zuordnen
Aussage 6
GP-IIb/IIIa-Antagonisten verhindern auch die Adhäsion der Thrombozyten über GP Ib und von-Willebrand-Faktor.
Die Adhäsion über GP Ib und vWF bleibt erhalten. Gehemmt wird die Aggregation, also die Fibrinogenbrücke zwischen Plättchen.
Wer bin ich?
Aussage 8
Tirofiban wird überwiegend hepatisch über CYP3A4 eliminiert, eine Niereninsuffizienz spielt keine Rolle.
Tirofiban wird überwiegend unverändert renal, zusätzlich biliär ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz wird die Dosis angepasst.
Lückentext
Prüferin fragt
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