Topische Glucocorticoide und Calcineurin-Inhibitoren
Topische Glucocorticoide sind die wichtigsten antientzündlichen Dermatika. Im Kern geht es um ihre Wirkstärkeklassen, den therapeutischen Index der Soft-Steroide und die UAW aus der Antiproliferation. Dazu kommen die topischen Calcineurin-Inhibitoren als steroidfreie Alternative ohne Atrophierisiko.
Dein roter Faden
- Einordnung: Topische Glucocorticoide sind die wichtigsten antientzündlichen Dermatika, eingeteilt in die Wirkstärkeklassen I (Hydrocortison) bis IV (Clobetasolpropionat); TCI wie Pimecrolimus sind die steroidfreie Alternative.
- Mechanismus GC: Der GR hemmt über Transrepression NF-κB und AP-1 und induziert über Transaktivierung Annexin A1; dazu kommen Vasokonstriktion und Antiproliferation.
- Mechanismus TCI: Pimecrolimus bindet FKBP12, der Komplex hemmt Calcineurin, NFAT bleibt phosphoryliert, und die T-Zell-Zytokine sinken, ohne Wirkung auf Fibroblasten.
- Wirkstärke und Index: Halogenierung steigert Potenz und Nebenwirkungen; Soft-Steroide wie Prednicarbat werden in der Haut inaktiviert und erreichen einen therapeutischen Index von 2.
- Indikationen: Neurodermitis und Kontaktekzem, Psoriasis, gern als Fixkombination mit Calcipotriol; TCI in Problemzonen wie Gesicht und Intertrigines.
- UAW aus dem Mechanismus: Antiproliferation erklärt Steroidatrophie, Striae und Teleangiektasien, die Immunsuppression erklärt Infektionen; dazu kommen periorale Dermatitis, Rebound, Glaukom periokulär und systemische Effekte bei Kindern unter Okklusion.
- GC vs. TCI: TCI verursachen keine Atrophie, sie brennen aber anfangs, begünstigen virale Infektionen, sind erst ab 2 Jahren zugelassen und erfordern UV-Schutz.
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Überblick
Topische Glucocorticoide (TGC) sind Agonisten am Glucocorticoid-Rezeptor, die auf der Haut antiphlogistisch, immunsuppressiv und antiproliferativ wirken. Sie sind die wichtigsten antientzündlichen Dermatika. Nach ihrer Potenz, unter anderem im Vasokonstriktionstest bestimmt, teilt man sie in vier Wirkstärkeklassen ein:
| Klasse | Wirkstärke | Vertreter |
|---|---|---|
| I | schwach | Hydrocortison |
| II | mittelstark | Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat |
| III | stark | Mometasonfuroat, Betamethasonvalerat |
| IV | sehr stark | Clobetasolpropionat |
- Topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI): Pimecrolimus und Tacrolimus, steroidfreie Alternative ohne Atrophierisiko.
- Haupteinsatz: Ekzeme, vor allem Neurodermitis, und Psoriasis.
- Stellenwert: TGC in der Erstlinie, TCI für Problemzonen oder wenn TGC nicht infrage kommen.
Typischer Vertreter ist Prednicarbat, ein mittelstarkes Soft-Steroid.
- Prinzip: nicht halogenierter Prednisolon-Doppelester (17-Ethylcarbonat, 21-Propionat), Klasse II.
- Kinetik: Epidermale Esterasen bilden den aktiven 17-Monoester. Der weitere Abbau zu Prednisolon inaktiviert ihn weitgehend.
- Einsatz: Ekzeme, Neurodermitis, auch bei Kindern.
- Besonderheit: therapeutischer Index 2.
Vertreter
Die Glucocorticoide unterscheiden sich in Wirkstärke und Struktur. Halogenierte Steroide sind potenter und stabiler, nicht halogenierte Doppelester werden schon in der Haut abgebaut. Gemeinsam ist allen die Veresterung, die die Penetration verbessert. Die TCI sind Makrolactame ohne Steroidgerüst.
Wirkmechanismus
Beide Gruppen dämpfen die Transkription proinflammatorischer Gene, allerdings über verschiedene Targets. Rezeptorpharmakologie und systemische Wirkungen stehen bei den Glucocorticoiden.
Glucocorticoide
Das lipophile Steroid bindet den zytosolischen Glucocorticoid-Rezeptor (GR). Dieser löst sich von Hsp90 und wandert in den Kern.
- Transrepression: Das GR-Monomer bindet NF-κB und AP-1 → IL-1, IL-2, TNF-α, COX-2 und Adhäsionsmoleküle ↓. Darauf beruht der Hauptteil der antientzündlichen Wirkung.
- Transaktivierung: Das GR-Dimer bindet an GRE → Annexin A1 ↑ → Phospholipase A₂ gehemmt → Prostaglandine und Leukotriene ↓.
- Vasokonstriktion: Die Haut blasst ab, die Exsudation nimmt ab.
- Antiproliferativ: Keratinozyten, Fibroblasten und Kollagensynthese ↓. Bei Psoriasis ist das erwünscht, zugleich ist es die Ursache der Atrophie.
Calcineurin-Inhibitoren
Die TCI wirken wie die systemischen Calcineurin-Inhibitoren, aber nur lokal:
- Bindung: an das zytosolische Immunophilin FKBP12.
- Calcineurin-Hemmung: Der Komplex blockiert die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Phosphatase.
- NFAT-Blockade: NFAT bleibt phosphoryliert und gelangt nicht in den Kern.
- Folge: IL-2, IL-4, IL-13 und IFN-γ in T-Zellen ↓, Mastzellmediatoren ↓. Fibroblasten bleiben unbeeinflusst → keine Atrophie.
Wirkungen und Anwendung
Aus dem Mechanismus folgen antiphlogistische, immunsuppressive, antipruriginöse und antiproliferative Wirkungen. Welche davon zählt, hängt von der Indikation ab.
- Ekzeme: Bei Neurodermitis sind TGC ab Stufe 2 die Erstlinie. Die Wirkstärke richtet sich nach Schweregrad, Lokalisation und Alter. Beim Kontaktekzem werden sie ebenso eingesetzt.
- Psoriasis: topische Erstlinie, hier wirkt vor allem der antiproliferative Effekt. Häufig wird die Fixkombination Betamethason plus Calcipotriol verwendet (Antipsoriatika).
- Problemzonen: TCI bevorzugt in Gesicht, Intertrigines und Genitalbereich. Das gilt auch für den kutanen Lupus im Gesicht (Kollagenosen).
Pharmakokinetik
Wie stark ein TGC wirkt und wie viel davon systemisch ankommt, bestimmt vor allem seine Struktur. Vehikel und Hautzustand werden in den Grundlagen der Dermatotherapie behandelt.
- Veresterung (C17, C21): Lipophilie ↑ → bessere Penetration ins Stratum corneum, Bildung eines Reservoirs.
- Halogenierung (9α-F): GR-Affinität ↑, Abbau verlangsamt → potenter, aber mit mehr Atrophie und mehr systemischer Wirkung.
- Soft-Steroide: in der Epidermis aktiv. Esterasen in Dermis und Blut spalten sie zu schwach wirksamem Prednisolon bzw. Methylprednisolon.
- TCI: große lipophile Moleküle (um 800 Da) → kaum systemische Resorption, bei Pimecrolimus noch weniger als bei Tacrolimus.
Verhältnis der erwünschten antientzündlichen zur unerwünschten, vor allem atrophogenen Wirkung eines TGC. Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat und Mometasonfuroat erreichen einen Wert von 2, ältere halogenierte TGC liegen niedriger.
Unerwünschte Wirkungen
Die lokalen UAW der TGC folgen aus Antiproliferation und lokaler Immunsuppression. Ihr Risiko steigt mit Wirkstärke, Dauer, dünner Haut und Okklusion.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut |
Steroidatrophie (dünne, verletzliche Haut), Striae, Teleangiektasien | Kollagensynthese ↓, den Gefäßen fehlt die Stütze; teils irreversibel |
Haut |
Steroidakne, periorale Dermatitis | follikuläre Reizung und Immunmodulation, v. a. im Gesicht |
Haut |
Rebound-Phänomen | Nach abruptem Absetzen flammt die Entzündung über das Ausgangsniveau auf |
Immunsystem |
Infektionen (Mykosen, Impetigo, Herpes) | lokale Immunsuppression; eine Tinea wird maskiert |
Auge |
Glaukom, Katarakt | periokuläre Anwendung: Abflusswiderstand im Trabekelwerk ↑ |
Stoffwechsel |
NNR-Suppression, Wachstumsverzögerung | Kinder: große Oberfläche pro kg; Okklusion, auch durch die Windel |
TCI greifen nicht ins Bindegewebe ein, ihr Profil ist deshalb ein anderes:
- Brennen, Wärmegefühl: zu Beginn häufig, durch Neuropeptidfreisetzung aus sensiblen Nervenendigungen; lässt nach einigen Tagen nach.
- Virale Hautinfektionen: Herpes simplex bis zum Eczema herpeticatum, durch die lokale T-Zell-Hemmung.
- Malignom-Warnhinweis: in der Fachinformation wegen eines theoretischen Lymphom- und Hauttumorrisikos. Klinisch gibt es keinen überzeugenden Hinweis darauf.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist die Anwendung, wo lokale Immunsuppression schadet oder die Haut leicht atrophiert.
- Unbehandelte Hautinfektionen (bakteriell, viral, mykotisch, Varizellen): Die Immunsuppression fördert die Ausbreitung.
- Rosazea, periorale Dermatitis: werden durch TGC ausgelöst oder verschlechtert.
- Gesicht, Intertrigines, Genitale: Die Haut ist dünn → nur schwache Klassen über wenige Tage oder TCI.
- Säuglinge: keine starken TGC, keine Okklusion.
- TCI: zugelassen erst ab 2 Jahren. Nicht bei Immundefizienz oder unter systemischer Immunsuppression. Auf Sonnenschutz achten und keine gleichzeitige Phototherapie, weil sich lokale Immunsuppression und UV-Belastung addieren.
- Wechselwirkungen: wegen der geringen Resorption klinisch kaum relevant.
Klasse III oder IV im Gesicht führt zu perioraler Dermatitis und zu Steroidabhängigkeit mit Rebound. Am Augenlid droht ein Steroidglaukom.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Gewählt wird das schwächste Glucocorticoid, das die Entzündung sicher kontrolliert. Bei langer Anwendung oder dünner Haut nimmt man eines mit hohem therapeutischem Index.
- Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat
- nicht halogeniert, lokal inaktiviert
- Index 2 → Kinder, längere Anwendung
- Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat
- stabil, stark bis sehr stark
- niedrigerer Index → kurz, dicke Plaques, Palmae, Kopfhaut
Mometasonfuroat ist halogeniert, erreicht aber wegen seiner geringen systemischen Verfügbarkeit ebenfalls Index 2.
Antwort anzeigen
Die Gesichtshaut ist dünn und lässt viel Wirkstoff penetrieren. TGC lösen dort Atrophie und periorale Dermatitis aus, am Auge ein Glaukom. Pimecrolimus hemmt über FKBP12 und Calcineurin nur die Aktivierung von T-Zellen und Mastzellen, Fibroblasten und Kollagensynthese bleiben unbeeinflusst. Deshalb macht es keine Atrophie und eignet sich auch für längere Anwendung; der Preis ist das anfängliche Brennen.
Zwei Begriffe gehören zur Auswahl dazu:
- Tachyphylaxie: nachlassende Wirkung bei kontinuierlicher Anwendung, klinisch umstritten. Konsequenz: Intervall- statt Dauertherapie.
- Steroidphobie: Angst vor „Cortison“ → Unterdosierung, zu frühes Absetzen, Therapieversagen. Bei passender Klasse und Dauer sind TGC sicher.
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Warum?
Aussage 2
Topische Calcineurin-Inhibitoren verursachen wie Glucocorticoide eine Hautatrophie, weil sie die Fibroblasten hemmen.
TCI lassen Fibroblasten und Kollagensynthese unbeeinflusst und führen deshalb nicht zur Atrophie. Ihre typischen UAW sind anfängliches Brennen und virale Hautinfektionen.
Aussage 3
Die Halogenierung an 9α beschleunigt den Abbau eines Glucocorticoids und schwächt es dadurch ab.
Halogenierung erhöht die GR-Affinität und verlangsamt den Abbau. Das Steroid wird potenter, verursacht aber auch mehr Atrophie und systemische Wirkung.
Wer bin ich?
Aussage 5
Der Hauptteil der antientzündlichen Wirkung topischer Glucocorticoide beruht auf der Transrepression von NF-κB und AP-1.
Das GR-Monomer bindet NF-κB und AP-1 und senkt so die Bildung von Zytokinen, COX-2 und Adhäsionsmolekülen.
Zuordnen
Aussage 7
Pimecrolimus hemmt Calcineurin, nachdem es an das Immunophilin Cyclophilin gebunden hat.
Pimecrolimus bindet wie Tacrolimus an FKBP12. Erst dieser Komplex hemmt Calcineurin, sodass NFAT phosphoryliert bleibt.
Aussage 8
Bei Säuglingen kann eine Windel die Resorption eines topischen Glucocorticoids steigern, weil sie okklusiv wirkt.
Okklusion erhöht die Penetration. Zusammen mit der großen Körperoberfläche pro kg steigt so das Risiko systemischer Effekte.
Reihenfolge
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