AT1-Antagonisten
AT1-Antagonisten (Sartane) blockieren den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 und hemmen das RAAS auf Rezeptorebene. Kern sind der Vergleich mit den ACE-Hemmern (gleiche Klasseneffekte, aber kaum Husten), die Kinetik der Prodrugs und die duale RAAS-Blockade als Negativbeispiel.
Dein roter Faden
- Einordnung: Sartane sind RAAS-Hemmer auf Rezeptorebene, Leitsubstanz Candesartan, weitere Vertreter Losartan, Valsartan, Irbesartan, Telmisartan und Olmesartan.
- Mechanismus: Kompetitive AT1-Blockade erfasst auch ACE-unabhängig gebildetes Angiotensin II, lässt Bradykinin unberührt und führt reaktiv zu Renin- und Angiotensin-II-Anstieg mit freier AT2-Stimulation.
- Wirkungen und Indikationen: Vor- und Nachlast ↓, Anti-Remodeling, Proteinurie ↓ → Erstlinie bei Hypertonie und CKD, bei HFrEF Alternative bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit.
- Kinetik: Candesartan und Olmesartan sind Esterprodrugs, Losartan wird über CYP2C9/3A4 aktiviert, Telmisartan hat die längste Halbwertszeit und wird biliär eliminiert.
- UAW im Vergleich: Hyperkaliämie, Kreatininanstieg, Hypotonie und Fetotoxizität wie bei ACE-Hemmern, Reizhusten und Angioödem deutlich seltener, weil Bradykinin nicht ansteigt.
- Kontraindikationen und Wechselwirkungen: Schwangerschaft und beidseitige Nierenarterienstenose; Vorsicht mit Kalium, NSAR und Lithium; die duale RAAS-Blockade mit ACE-Hemmer oder Aliskiren bringt nur Risiken.
Überblick
AT1-Antagonisten, nach ihrer gemeinsamen Endung Sartane genannt, blockieren selektiv den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1) und hemmen so das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System auf der letzten Stufe. Sie senken den Blutdruck und wirken organprotektiv wie die ACE-Hemmer, lassen aber den Bradykininabbau unberührt.
- Rezeptor statt Enzym: erfasst auch ACE-unabhängig gebildetes Angiotensin II.
- Kein Bradykininanstieg: Reizhusten und Angioödem deutlich seltener, daher besser verträglich.
- Gleiche Klasseneffekte: Hyperkaliämie, Kreatininanstieg und Fetotoxizität wie bei ACE-Hemmern.
- Stellenwert: bei Hypertonie und Nephropathie gleichwertige Erstlinie neben ACE-Hemmern, bei Herzinsuffizienz Alternative bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit.
Typischer Vertreter ist Candesartan, ein Esterprodrug mit besonders fester Rezeptorbindung.
- Prinzip: AT1-Antagonist mit langsamer Dissoziation vom Rezeptor (insurmountabler Antagonismus).
- Kinetik: gegeben als Candesartancilexetil, Esterspaltung schon bei der Resorption in der Darmwand; renal und biliär eliminiert.
- Einsatz: Hypertonie, HFrEF bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit.
- Besonderheit: kaum CYP-Metabolismus, daher wenig Interaktionen.
Vertreter
Alle Sartane sind nichtpeptidische Biphenylderivate, meist mit einer sauren Tetrazolgruppe als Carbonsäure-Bioisoster; Telmisartan trägt stattdessen eine Carbonsäure. Unterscheiden lassen sie sich vor allem kinetisch: Prodrug oder Wirkform, Wirkdauer und Eliminationsweg.
Wirkmechanismus
Sartane verdrängen Angiotensin II kompetitiv vom Gq-gekoppelten AT1-Rezeptor, mit weit höherer Affinität zu AT1 als zu AT2. Daraus folgt eine Kette, die bis zur Gegenregulation reicht:
- AT1-Blockade: Angiotensin II kann an Gefäß, Niere, Nebenniere und Myokard nicht mehr binden.
- Akute Folgen: Vasokonstriktion ↓, Aldosteron- und ADH-Freisetzung ↓, Sympathikusaktivierung ↓ → Na⁺- und Wasserretention ↓.
- Langfristig: proliferative und fibrotische Angiotensin-II-Wirkung ↓ → Anti-Remodeling.
- Gegenregulation: die AT1-vermittelte Hemmung der Reninfreisetzung fällt weg → Renin und Angiotensin II steigen, das freie Angiotensin II stimuliert ungehindert AT2.
Weil der Rezeptor blockiert wird, ist gleichgültig, wie Angiotensin II entstanden ist: Auch das über Chymasen im Gewebe gebildete Angiotensin II, das unter ACE-Hemmern teilweise erhalten bleibt, wird erfasst. Da ACE (Kininase II) nicht gehemmt wird, steigt Bradykinin nicht an.
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Nein. Der Anstieg ist reaktiv, weil die AT1-vermittelte Rückkopplung auf die Reninfreisetzung wegfällt. Am blockierten AT1-Rezeptor bleibt das zusätzliche Angiotensin II wirkungslos, es stimuliert aber den freien AT2-Rezeptor, der eher vasodilatierend und antiproliferativ wirkt. Ob das klinisch einen Vorteil gegenüber ACE-Hemmern bringt, ist nicht belegt.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen entsprechen denen der ACE-Hemmer, weil beide dieselbe Angiotensin-II-Wirkung am AT1-Rezeptor ausschalten.
- Hämodynamisch: Vor- und Nachlast ↓ durch Vasodilatation und Natriurese, ohne Reflextachykardie, weil der Sympathikus mitgedämpft wird.
- Organprotektiv: Anti-Remodeling an Herz und Gefäßen; Dilatation der efferenten Arteriole senkt den intraglomerulären Druck und damit die Proteinurie.
- Hypertonie: Erstlinie, gleich wirksam wie ACE-Hemmer und besser verträglich.
- Herzinsuffizienz: bei HFrEF nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation (Candesartan, Valsartan, Losartan); Valsartan zudem Partner im ARNI.
- Chronische Nierenkrankheit: gleichwertig zu ACE-Hemmern, bei Albuminurie zur Progressionshemmung (Losartan, Irbesartan bei diabetischer Nephropathie).
- Wechselgrund: klassisch der ACE-Hemmer-Reizhusten.
Pharmakokinetik
Gemeinsam sind eine hohe Plasmaproteinbindung und eine überwiegend unveränderte Ausscheidung. Die Unterschiede betreffen Aktivierung und Eliminationsweg:
- Esterprodrugs: Candesartancilexetil und Olmesartanmedoxomil; der lipophile Ester verbessert die Resorption der stark sauren Wirkform, die Hydrolyse erfolgt in der Darmwand.
- Losartan: selbst wirksam, wird über CYP2C9 und CYP3A4 zum potenteren, länger wirksamen Carbonsäure-Metaboliten (EXP3174) oxidiert.
- Telmisartan: lipophilster Vertreter mit der längsten Halbwertszeit, fast ausschließlich biliär eliminiert, daher bei Niereninsuffizienz günstig, bei Cholestase ungeeignet.
- Irbesartan: hohe Bioverfügbarkeit, Abbau über CYP2C9.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW sind Klasseneffekte der RAAS-Hemmung und deshalb identisch mit denen der ACE-Hemmer; nur die bradykininvermittelten fehlen weitgehend.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Hypotonie, Schwindel (v. a. zu Beginn) | Angiotensin-II-abhängiger Tonus fällt weg, verstärkt bei Volumenmangel oder Diuretika |
Niere |
Hyperkaliämie | Aldosteron ↓ → renale K⁺-Ausscheidung ↓ |
Niere |
Kreatininanstieg, akutes Nierenversagen | efferente Arteriole dilatiert → Filtrationsdruck ↓ |
Schwangerschaft |
Fetotoxizität | RAAS für die fetale Nierenentwicklung nötig → Oligohydramnion, Nierenschäden |
Atmung · Immunsystem |
Reizhusten, Angioödem (selten) | kein Bradykininanstieg (Mechanismus bei den ACE-Hemmern); Angioödem trotzdem möglich |
Magen-Darm |
Sprue-artige Enteropathie (Olmesartan, sehr selten) | substanzspezifisch, Mechanismus unklar |
Herr M., 64 Jahre, Hypertonie, nahm bisher Ramipril und bekommt wegen trockenen Reizhustens nun Candesartan verordnet. Er fragt, ob der Husten jetzt verschwindet und ob er die restlichen Ramipril-Tabletten zur Sicherheit zusätzlich einnehmen soll.
- Was sagen Sie ihm zum Husten?
- Darf er Ramipril weiter einnehmen?
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- Der Husten sollte innerhalb von Tagen bis Wochen abklingen, weil Candesartan ACE nicht hemmt und Bradykinin nicht anreichert. Die Blutdrucksenkung bleibt gleich, denn derselbe Angiotensin-II-Effekt am AT1-Rezeptor wird ausgeschaltet. Hält der Husten an, ist eine andere Ursache abzuklären.
- Nein. Ramipril plus Candesartan wäre eine duale RAAS-Blockade ohne Zusatznutzen, aber mit erhöhtem Risiko für Hyperkaliämie, Hypotonie und akutes Nierenversagen. Ramipril wird abgesetzt.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus drei Konsequenzen der AT1-Blockade: Kaliumretention, Abhängigkeit der GFR von Angiotensin II und Fetotoxizität.
- Schwangerschaft: kontraindiziert, fetotoxisch im 2. und 3. Trimenon; bei Kinderwunsch umstellen.
- Beidseitige Nierenarterienstenose (oder Stenose bei Einzelniere): die GFR hängt dann an der Angiotensin-II-vermittelten efferenten Konstriktion → akutes Nierenversagen.
- Schwere Leberinsuffizienz, Cholestase: v. a. für biliär eliminierte Sartane.
- Kalium, kaliumsparende Diuretika, MRA, Trimethoprim, Tacrolimus: additive Hyperkaliämie.
- NSAR: schwächen die Blutdrucksenkung ab; mit Diuretikum Risiko für akutes Nierenversagen (afferente Konstriktion plus efferente Dilatation).
- Lithium: Na⁺-Verlust steigert die tubuläre Lithium-Rückresorption → Lithiumspiegel ↑.
Die Kombination zweier RAAS-Hemmer (Sartan plus ACE-Hemmer oder Aliskiren) senkt zwar die Proteinurie, erhöht aber Hyperkaliämie, Hypotonie und akutes Nierenversagen ohne Nutzen für Mortalität oder Nierenendpunkte. Mit Aliskiren ist sie bei Diabetes oder eGFR < 60 ml/min/1,73 m² kontraindiziert, mit ACE-Hemmern bei diabetischer Nephropathie.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei Hypertonie gelten die Sartane als weitgehend austauschbar; die Unterschiede liegen in Kinetik und wenigen Zusatzeffekten.
| Wirkstoff | Prodrug | Halbwertszeit | Elimination | Besonderheit |
|---|---|---|---|---|
| Candesartan | ja (Cilexetil) | mittel | renal und biliär | sehr feste Rezeptorbindung |
| Losartan | aktiver Metabolit | kurz (Metabolit länger) | CYP2C9/3A4, biliär und renal | urikosurisch |
| Valsartan | nein | kurz | überwiegend biliär | Partner im ARNI |
| Irbesartan | nein | lang | biliär, CYP2C9 | hohe Bioverfügbarkeit |
| Telmisartan | nein | sehr lang | fast nur biliär | partieller PPARγ-Agonist |
| Olmesartan | ja (Medoxomil) | lang | renal und biliär | Sprue-artige Enteropathie |
Losartan hemmt den Urattransporter URAT1 im proximalen Tubulus und senkt die Harnsäure leicht, günstig bei Hypertonie mit Gicht. Telmisartan aktiviert partiell PPARγ und verbessert experimentell die Insulinsensitivität, ein klinischer Nutzen ist nicht belegt.
ACE-Hemmer bleiben bei HFrEF wegen der breiteren Endpunktevidenz erste Wahl. Sartane sind bei Hypertonie und Nephropathie gleichwertig und die Alternative bei ACE-Hemmer-Husten; nach einem ACE-Hemmer-Angioödem nur mit Vorsicht, da Kreuzreaktionen selten vorkommen.
Teste dich
Aussage 1
Sartane erfassen auch Angiotensin II, das über Chymasen ACE-unabhängig gebildet wird.
Da der Rezeptor blockiert wird, ist der Bildungsweg des Angiotensin II gleichgültig.
Aussage 2
Telmisartan wird überwiegend renal eliminiert und ist deshalb bei Niereninsuffizienz problematisch.
Telmisartan wird fast ausschließlich biliär eliminiert; problematisch ist es bei Cholestase, bei Niereninsuffizienz eher günstig.
Warum?
Zuordnen
Aussage 5
Losartan wird über CYP2C9 und CYP3A4 zu einem potenteren Carbonsäure-Metaboliten oxidiert.
Der Metabolit EXP3174 ist stärker und länger wirksam als Losartan selbst.
Aussage 6
Hyperkaliämie tritt unter Sartanen seltener auf als unter ACE-Hemmern, weil Bradykinin nicht ansteigt.
Hyperkaliämie ist ein Klasseneffekt über die verminderte Aldosteronwirkung und betrifft beide Klassen gleichermaßen; nur Husten und Angioödem sind bradykininvermittelt und daher seltener.
Aussage 7
Unter einem Sartan sinkt der Angiotensin-II-Plasmaspiegel.
Er steigt reaktiv an, weil die AT1-vermittelte Hemmung der Reninfreisetzung wegfällt; das freie Angiotensin II stimuliert dann AT2.
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