Calciumkanalblocker
Calciumkanalblocker hemmen L-Typ-Calciumkanäle in Gefäßmuskulatur und Herz. Den Kern bildet der Vergleich der Strukturklassen: Dihydropyridine wirken am Gefäß, Verapamil und Diltiazem zusätzlich am Herzen. Daraus folgen Indikationen, UAW und Kontraindikationen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Calciumkanalblocker gliedern sich in drei Strukturklassen: Dihydropyridine (Amlodipin, Nifedipin, Lercanidipin), Phenylalkylamine (Verapamil) und Benzothiazepine (Diltiazem).
- Mechanismus: Sie blockieren die α₁C-Untereinheit des L-Typ-Calciumkanals; Dihydropyridine binden spannungsabhängig an inaktivierte Kanäle und sind daher gefäßselektiv, Verapamil bindet frequenzabhängig über den offenen Kanal und wirkt am Herzen.
- Wirkungen und Indikationen: Dihydropyridine senken die Nachlast und dienen bei Hypertonie, KHK, vasospastischer Angina, Raynaud und vasoreagibler PAH; Verapamil und Diltiazem senken zusätzlich Frequenz und AV-Überleitung und dienen der Frequenzkontrolle und Therapie supraventrikulärer Tachykardien.
- Kinetik: Alle sind CYP3A4-Substrate; Amlodipin wirkt durch die sehr lange Halbwertszeit gleichmäßig, nicht retardiertes Nifedipin flutet zu rasch an, Verapamil hemmt CYP3A4 und P-Glykoprotein.
- UAW nach Typ: Dihydropyridine verursachen Knöchelödeme, Flush, Kopfschmerz und Reflextachykardie; Verapamil und Diltiazem Bradykardie, AV-Block, negative Inotropie und Obstipation.
- Kontraindikationen und Wechselwirkungen: kein kurz wirksames Nifedipin beim akuten Koronarsyndrom, kein Verapamil oder Diltiazem bei HFrEF, AV-Block oder Vorhofflimmern mit Präexzitation; gefährlich sind Verapamil plus Betablocker, CYP3A4-Inhibitoren, Grapefruitsaft sowie erhöhte Spiegel von Digoxin und Simvastatin unter Verapamil.
Überblick
Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) blockieren spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanäle und vermindern so den Ca²⁺-Einstrom in glatte Gefäßmuskelzellen und Herzzellen. Je nach Strukturklasse überwiegt die Wirkung am Gefäß oder am Herzen.
- Dihydropyridine: Arzneistoffe mit 1,4-Dihydropyridin-Ring (Nifedipin-Typ). Sie wirken überwiegend an den Arteriolen und sind reine Vasodilatatoren.
- Phenylalkylamine (Verapamil) und Benzothiazepine (Diltiazem): Sie wirken zusätzlich am Herzen, senken Frequenz und AV-Überleitung und zählen zu den Klasse-IV-Antiarrhythmika.
- Gemeinsam: metabolisch neutral (kein Einfluss auf Glucose und Lipide), keine Bronchokonstriktion.
- Stellenwert: Dihydropyridine sind Erstlinie bei Hypertonie und antianginös bei KHK, Verapamil und Diltiazem dienen vor allem der Frequenzkontrolle.
Typischer Vertreter ist das gefäßselektive, sehr lang wirksame Amlodipin.
- Prinzip: Dihydropyridin, blockiert gefäßselektiv L-Typ-Kanäle → arterielle Vasodilatation, Nachlast ↓
- Kinetik: kaum First-Pass, sehr lange Halbwertszeit (Tage) → einmal täglich, langsamer Wirkeintritt, CYP3A4-Substrat
- Einsatz: Hypertonie, chronische KHK, vasoreagible PAH
- Besonderheit: kaum Reflextachykardie, bei HFrEF neutral
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man zuerst nach Strukturklasse, weil sie das Verhältnis von Gefäß- zu Herzwirkung festlegt. Innerhalb der Dihydropyridine entscheidet die Kinetik: Je gleichmäßiger die Wirkung, desto schwächer die Gegenregulation. Alle sind CYP3A4-Substrate.
Wirkmechanismus
Target ist die porenbildende α₁C-Untereinheit (Caᵥ1.2) des L-Typ-Calciumkanals. Im Gefäßmuskel fehlt dann Ca²⁺ für die Calmodulin-abhängige Aktivierung der Myosin-leichte-Ketten-Kinase, der Tonus sinkt. Im Myokard sinkt die Kraft, in Sinus- und AV-Knoten, deren Aktionspotenzial Ca²⁺-getragen ist, sinken Frequenz und Überleitung (Grundlagen: elektromechanische Kopplung).
Die drei Klassen binden an verschiedene Stellen des Kanals, ihre Affinität hängt vom Kanalzustand ab:
- Dihydropyridine, spannungsabhängig: binden bevorzugt den inaktivierten Kanal von der Membranseite. Glatte Gefäßmuskelzellen haben ein weniger negatives Ruhepotenzial als Arbeitsmyokard, mehr Kanäle sind inaktiviert → Gefäßselektivität.
- Verapamil, frequenzabhängig: erreicht seine Bindungsstelle in der Pore von intrazellulär nur durch den geöffneten Kanal. Je häufiger der Kanal öffnet, desto stärker die Blockade → wirkt besonders bei Tachykardie.
- Diltiazem: eigene Bindungsstelle, Eigenschaften zwischen beiden.
Verhältnis von vasodilatierender zu kardiodepressiver Wirkung. Hoch bei Dihydropyridinen wie Amlodipin und Lercanidipin, gering bei Verapamil.
Wirkungen und Anwendung
Alle Calciumkanalblocker senken die Nachlast, am Herzen unterscheiden sie sich nach Strukturklasse.
- Arterielle Vasodilatation: Nachlast und Blutdruck ↓, Venen kaum erweitert → keine relevante Orthostase.
- Koronardilatation und Spasmolyse: Grundlage der Wirkung bei vasospastischer Angina.
- Negative Chrono- und Dromotropie (Verapamil, Diltiazem): Frequenz und AV-Überleitung ↓, O₂-Bedarf zusätzlich ↓.
Indikationen:
- Hypertonie: Erstlinie, v. a. Dihydropyridine, gute Kombination mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten; retardiertes Nifedipin bei Kinderwunsch.
- KHK: antianginös, symptomatisch etwa gleichwertig mit Betablockern; bei vasospastischer Angina Mittel der Wahl.
- Tachykardien: Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern mit LVEF > 40 %, Terminierung supraventrikulärer Tachykardien (Verapamil i. v.).
- Gefäßspasmen und PAH: Raynaud-Syndrom (Dihydropyridine), PAH nur bei positivem Vasoreaktivitätstest (wenige Responder).
Pharmakokinetik
Gemeinsam ist der Klasse die hepatische Elimination über CYP3A4, die Unterschiede liegen in First-Pass und Wirkdauer.
- Hoher First-Pass: Nifedipin, Verapamil, Lercanidipin → niedrige Bioverfügbarkeit, empfindlich gegenüber CYP3A4-Hemmung.
- Amlodipin: kaum First-Pass, sehr lange Halbwertszeit → langsamer Wirkeintritt, gleichmäßiger Spiegel.
- Lercanidipin: kurze Plasmahalbwertszeit, aber lange Wirkung durch Anreicherung in Membranen.
- Nifedipin, nicht retardiert: rasches Anfluten → steiler Blutdruckabfall → Reflextachykardie; in der Dauertherapie nur Retardformen.
- Verapamil, Diltiazem: zugleich Hemmstoffe von CYP3A4, Verapamil auch von P-Glykoprotein → Wechselwirkungen.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen direkt aus der Gewebeselektivität: Dihydropyridine verursachen Vasodilatationsfolgen, Verapamil und Diltiazem kardiale und intestinale Effekte.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Knöchelödeme | Dihydropyridine |
Gefäße · ZNS |
Flush, Kopfschmerz | Dihydropyridine |
Herz |
Reflextachykardie, Palpitationen | Dihydropyridine, v. a. kurz wirksame |
Herz |
Bradykardie, AV-Block | Verapamil, Diltiazem |
Herz |
Negative Inotropie | Verapamil > Diltiazem |
Magen-Darm |
Obstipation | v. a. Verapamil |
Mund |
Gingivahyperplasie | alle, selten |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen leiten sich aus der Reflextachykardie (Dihydropyridine) und der Kardiodepression (Verapamil, Diltiazem) ab.
- Akutes Koronarsyndrom, frischer Infarkt: kein kurz wirksames Nifedipin.
- HFrEF: Verapamil und Diltiazem kontraindiziert, weil negativ inotrop; Amlodipin gilt als neutral.
- AV-Block II./III. Grades, Sick-Sinus-Syndrom, Bradykardie, Schock: Verapamil, Diltiazem.
- Vorhofflimmern bei Präexzitation (WPW): Die AV-Knoten-Blockade lenkt die Erregung über die akzessorische Bahn → Gefahr von Kammerflimmern.
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Es flutet rasch an und senkt den Blutdruck steil. Über den Barorezeptorreflex steigen Sympathikotonus, Herzfrequenz und Kontraktilität, damit der O₂-Bedarf, während die verkürzte Diastole und der niedrige Perfusionsdruck die Koronardurchblutung verschlechtern. Im ischämischen Myokard ist das gefährlich. Retardiertes Nifedipin oder Amlodipin senken den Druck langsam und lösen den Reflex kaum aus.
- Betablocker: mit Dihydropyridinen sinnvoll (dämpfen die Reflextachykardie), mit Verapamil oder Diltiazem gefährlich.
- CYP3A4-Inhibitoren und Grapefruitsaft: Clarithromycin, Azole, Ritonavir, Furanocumarine (hemmen intestinales CYP3A4) → Spiegel ↑, Hypotonie, Bradykardie. Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut → Wirkverlust.
- Verapamil (und Diltiazem) als Inhibitor: Digoxin ↑ (P-gp), Simvastatin und Atorvastatin ↑ (Myopathie), Ciclosporin und Tacrolimus ↑.
Negativ chrono-, dromo- und inotrope Wirkungen addieren sich: Bradykardie, AV-Block bis Asystolie, Herzinsuffizienz. Verapamil i. v. bei Patienten unter Betablocker ist kontraindiziert.
Ein Stammkunde nimmt Verapamil retard zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern. Neu verordnet ist Simvastatin. Er fragt, ob er morgens weiter Grapefruitsaft trinken darf.
- Welches Problem sehen Sie bei Simvastatin?
- Was antworten Sie zum Grapefruitsaft?
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- Verapamil hemmt CYP3A4, über das Simvastatin mit hohem First-Pass abgebaut wird. Die Statinexposition steigt deutlich, damit das Risiko für Myopathie bis Rhabdomyolyse. Rücksprache mit der Praxis: Ein Statin ohne relevanten CYP3A4-Abbau wie Pravastatin oder Rosuvastatin ist günstiger.
- Furanocumarine aus Grapefruit hemmen das intestinale CYP3A4 irreversibel, so dass der First-Pass von Verapamil und Simvastatin sinkt und die Spiegel steigen. Wegen Bradykardie-, Hypotonie- und Myopathiegefahr sollte er auf Grapefruitsaft verzichten.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Strukturklasse bestimmt das Verhältnis von Gefäß- zu Herzwirkung und damit fast alles Weitere.
| Merkmal | Dihydropyridine | Verapamil | Diltiazem |
|---|---|---|---|
| Gefäßselektivität | hoch | gering | mittel |
| Herzfrequenz | ↑ (reflektorisch) | ↓ | ↓ |
| Bindung | spannungsabhängig | frequenzabhängig | intermediär |
| Indikationen | Hypertonie, KHK, Raynaud, PAH | SVT, Frequenzkontrolle, Angina | Angina, Frequenzkontrolle |
| typische UAW | Ödeme, Flush, Reflextachykardie | Bradykardie, AV-Block, Obstipation | Bradykardie, AV-Block |
Bei Hypertonie zählt eine gleichmäßige Nachlastsenkung ohne Kardiodepression: Amlodipin leistet das und löst durch die langsame Kinetik kaum Reflextachykardie aus. Bei Tachykardie ist gerade die frequenzabhängige Blockade im AV-Knoten erwünscht, die Dihydropyridinen fehlt. Lipophile Dihydropyridine wie Lercanidipin verursachen seltener Knöchelödeme, vermutlich weil sie auch postkapilläre Gefäße gleichmäßiger erweitern.
Dihydropyridine: Gefäß → Ödem, Flush, Herzrasen. Verapamil und Diltiazem: Herz → Bradykardie, AV-Block, Obstipation.
Teste dich
Aussage 1
Bei HFrEF sind Verapamil und Diltiazem wegen ihrer negativ inotropen Wirkung kontraindiziert.
Beide vermindern das für die Kontraktion verfügbare Ca²⁺ und können eine Herzinsuffizienz verschlechtern. Amlodipin gilt als neutral.
Zuordnen
Lückentext
Aussage 4
Amlodipin hat einen hohen First-Pass-Effekt und eine kurze Halbwertszeit.
Amlodipin hat kaum First-Pass und eine sehr lange Halbwertszeit, daher wirkt es gleichmäßig und löst kaum Reflextachykardie aus. Hoher First-Pass gilt für Nifedipin, Verapamil und Lercanidipin.
Aussage 5
Die Kombination eines Dihydropyridins mit einem Betablocker ist gefährlich, weil sich die AV-Blockade addiert.
Dihydropyridine blockieren den AV-Knoten kaum, die Kombination ist sinnvoll, weil der Betablocker die Reflextachykardie dämpft. Gefährlich ist die Kombination von Betablockern mit Verapamil oder Diltiazem.
Wer bin ich?
Aussage 7
Verapamil bindet bevorzugt an den geöffneten Kanal und wirkt daher frequenzabhängig.
Verapamil erreicht seine Bindungsstelle in der Pore von intrazellulär nur durch den offenen Kanal, die Blockade nimmt mit der Herzfrequenz zu.
Warum?
Aussage 9
Knöchelödeme unter Dihydropyridinen beruhen auf Natriumretention und sprechen gut auf Diuretika an.
Sie entstehen durch präkapilläre Dilatation mit erhöhtem kapillärem Filtrationsdruck. Weil keine Natriumretention vorliegt, wirken Diuretika kaum.
Prüferin fragt
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