If-Kanalblocker
If-Kanalblocker senken die Herzfrequenz, indem sie den Schrittmacherstrom im Sinusknoten hemmen, ohne Kontraktilität, AV-Überleitung oder Blutdruck zu beeinflussen. Im Kern geht es um die Abgrenzung zu Betablockern, die Bindung der Wirkung an den Sinusrhythmus sowie um Phosphene und CYP3A4.
Dein roter Faden
- Einordnung: Ivabradin ist der einzige If-Kanalblocker, ein reiner Frequenzsenker als Ergänzung zu oder Ersatz für Betablocker.
- Mechanismus: Es blockiert nutzungsabhängig von intrazellulär die HCN4-Kanäle des Sinusknotens, flacht die diastolische Depolarisation ab und senkt so die Frequenz.
- Abgrenzung zu Betablockern: Keine negative Inotropie, keine Verzögerung der AV-Überleitung, kein Blutdruckabfall, kein Bronchospasmus, dafür wirkungslos bei Vorhofflimmern, weil dort der AV-Knoten die Kammerfrequenz bestimmt.
- Indikationen: HFrEF mit Sinusrhythmus und Ruhefrequenz ≥ 75/min trotz Betablocker oder bei Intoleranz sowie stabile Angina pectoris rein symptomatisch.
- UAW: Phosphene durch Blockade retinaler HCN-Kanäle, Bradykardie, erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, Fetotoxizität.
- Kinetik und Wechselwirkungen: Abbau über CYP3A4, daher starke CYP3A4-Hemmer, Verapamil, Diltiazem und Grapefruitsaft meiden, Induktoren schwächen die Wirkung, QT-verlängernde Arzneimittel vermeiden.
Überblick
If-Kanalblocker hemmen den Schrittmacherstrom If (»funny current«) in den Zellen des Sinusknotens und senken so selektiv die Herzfrequenz. Anders als Betablocker und die Calciumkanalblocker Verapamil und Diltiazem wirken sie nicht negativ inotrop und nicht negativ dromotrop.
- Reine Frequenzsenkung: Herzfrequenz ↓, weil der Sinusknoten langsamer feuert. Kontraktilität, AV-Überleitung und Blutdruck bleiben unverändert.
- Nur bei Sinusrhythmus wirksam: Angriff ausschließlich am Sinusknoten.
- Indikationen: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und erhöhter Ruhefrequenz, stabile Angina pectoris bei KHK.
- Stellenwert: Ergänzung bei Betablocker-Unverträglichkeit oder zu hoher Frequenz trotz Betablocker, keine Basistherapie.
Leitsubstanz und einziger Vertreter ist Ivabradin.
- Prinzip: blockiert HCN4-Kanäle des Sinusknotens von intrazellulär, nutzungsabhängig.
- Kinetik: oral, ausgeprägter First-Pass über CYP3A4, aktiver N-Desmethyl-Metabolit.
- Einsatz: HFrEF mit Sinusrhythmus und Ruhefrequenz ≥ 75/min, stabile Angina pectoris.
- Besonderheit: Phosphene durch Blockade retinaler HCN-Kanäle.
Vertreter
Ivabradin ist der einzige zugelassene If-Kanalblocker, eine Wirkstoff-Übersicht entfällt daher. Neben Monopräparaten gibt es eine Fixkombination mit dem β₁-selektiven Betablocker Metoprolol, die zwei sich ergänzende Wege der Frequenzsenkung verbindet: Sinusknoten direkt und Sympathikus.
Wirkmechanismus
Der If-Strom durch HCN-Kanäle treibt die langsame diastolische Depolarisation der Schrittmacherzellen (Grundlagen in der Physiologie von Herz und Kreislauf). Ivabradin setzt genau an dieser Steigung an:
- Bindung: Ivabradin gelangt von der Zellinnenseite in die geöffnete Pore der HCN4-Kanäle. Je häufiger die Kanäle öffnen, desto stärker die Blockade (Nutzungsabhängigkeit), bei hoher Frequenz wirkt es also stärker.
- If ↓: weniger depolarisierender Na⁺/K⁺-Einwärtsstrom in der Diastole.
- Flachere diastolische Depolarisation: das Schwellenpotenzial für das Ca²⁺-getragene Aktionspotenzial wird später erreicht.
- Frequenz ↓: Diastole verlängert → längere Koronarperfusion, O₂-Verbrauch ↓.
In therapeutischen Konzentrationen beeinflusst Ivabradin weder L-Typ-Ca²⁺- noch K⁺-Kanäle. Maximales diastolisches Potenzial, Aktionspotenzialdauer, AV-Überleitung und Kontraktilität bleiben deshalb unverändert.
- Angriff: If-Strom im Sinusknoten
- Inotropie und AV-Überleitung unverändert
- kein Blutdruckabfall, kein Bronchospasmus
- wirkungslos bei Vorhofflimmern
- Angriff: β₁-Rezeptoren, Sympathikus abgeschirmt
- negativ inotrop und dromotrop
- Blutdruck ↓, Bronchospasmus möglich (β₂)
- senken Kammerfrequenz auch bei Vorhofflimmern
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung reduziert sich auf die Frequenz, und zwar auf die des Sinusknotens. Daraus folgen Nutzen und Grenzen.
- Antianginös: längere Diastole und geringerer O₂-Bedarf, ohne Blutdruck oder Inotropie zu senken.
- HFrEF: ergänzend bei LVEF ≤ 35 %, Sinusrhythmus und Ruhefrequenz ≥ 75/min trotz maximal verträglicher Betablockerdosis oder bei Betablocker-Intoleranz, zusätzlich zu RAAS-Hemmer und MRA. Der Nutzen betrifft vor allem Hospitalisierungen, nicht eindeutig die Mortalität (Herzinsuffizienz).
- Stabile Angina pectoris: rein symptomatisch bei Betablocker-Unverträglichkeit oder unzureichender Einstellung, ohne Prognosevorteil (KHK). Bei symptomatischer Angina gibt es ein Signal für mehr kardiovaskuläre Ereignisse.
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Bei Vorhofflimmern gibt nicht der Sinusknoten den Takt vor, sondern die Überleitung der chaotischen Vorhofimpulse durch den AV-Knoten. Ivabradin hemmt nur die Schrittmacheraktivität des Sinusknotens und lässt die AV-Überleitung unberührt. Betablocker verzögern über die β₁-Blockade die AV-Überleitung (negativ dromotrop) und senken so die Kammerfrequenz auch ohne Sinusrhythmus. Tritt unter Ivabradin Vorhofflimmern auf, wird es deshalb abgesetzt.
Pharmakokinetik
Kinetisch entscheidend ist die nahezu vollständige Abhängigkeit von CYP3A4.
- Resorption: oral gut resorbiert, Einnahme zu den Mahlzeiten. Die Bioverfügbarkeit ist durch First-Pass in Darmwand und Leber deutlich reduziert.
- Metabolismus: über CYP3A4 zum aktiven N-Desmethyl-Metaboliten, der ebenfalls über CYP3A4 abgebaut wird. Hemmer und Induktoren verändern daher die Wirkung stark.
- Elimination: Metaboliten renal und biliär, kurze Halbwertszeit.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW folgen aus HCN-Kanälen außerhalb des Sinusknotens und aus der Frequenzsenkung selbst.
Lichtwahrnehmungen ohne entsprechenden Lichtreiz, etwa Lichtblitze oder Aufhellungen in Teilen des Gesichtsfelds. Unter Ivabradin treten sie typisch bei plötzlichen Helligkeitswechseln auf.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Auge |
Phosphene (sehr häufig), verschwommenes Sehen | Blockade des HCN1-vermittelten Ih-Stroms in den Photorezeptoren der Retina; meist mild, vorübergehend, in den ersten Monaten, reversibel |
Herz |
Bradykardie (häufig) | Übersteigerung des Wirkprinzips, v. a. mit anderen Frequenzsenkern |
Herz |
Vorhofflimmern (häufig) | erhöhtes Risiko, Mechanismus ungeklärt → Rhythmus kontrollieren, bei Vorhofflimmern absetzen |
ZNS |
Kopfschmerz, Schwindel | v. a. zu Therapiebeginn, teils bradykardiebedingt |
Schwangerschaft |
Fetotoxizität | im Tierversuch embryotoxisch und teratogen |
Wegen der Phosphene ist Vorsicht beim nächtlichen Autofahren mit wechselnden Lichtverhältnissen geboten.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus der Frequenzsenkung und der Bindung an den Sinusrhythmus, Wechselwirkungen aus CYP3A4.
- Bradykardie: Ruhefrequenz vor Therapie < 70/min, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, AV-Block III, Schrittmacherabhängigkeit, weil die Frequenz weiter sinken würde.
- Kein Sinusrhythmus: bei Vorhofflimmern wirkungslos, bei neu auftretendem Vorhofflimmern absetzen.
- Akute Situationen: kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina, akute Herzinsuffizienz, schwere Hypotonie.
- Schwere Leberinsuffizienz: Abbau eingeschränkt.
- Schwangerschaft und Stillzeit: fetotoxisch, bei gebärfähigen Frauen zuverlässige Kontrazeption.
- Starke CYP3A4-Inhibitoren (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Clarithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren): kontraindiziert, weil der Spiegel stark ansteigt. Grapefruitsaft meiden (intestinale CYP3A4-Hemmung).
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegel ↓, Wirkung ↓.
- QT-verlängernde Arzneimittel: meiden, weil die Bradykardie eine QT-Verlängerung und damit Torsade-de-pointes-Risiko verstärkt.
- Betablocker: gewollt additiv, aber Frequenz kontrollieren.
Die Kombination ist kontraindiziert: Beide hemmen CYP3A4 (Ivabradinspiegel ↑) und senken selbst die Frequenz, die Bradykardie verstärkt sich doppelt.
Herr K., 68 Jahre, HFrEF, nimmt Ramipril, Bisoprolol, Spironolacton und Ivabradin. Er bringt ein Rezept über Clarithromycin wegen eines Atemwegsinfekts und fragt, ob er gegen seine gedrückte Stimmung Johanniskraut nehmen kann.
- Kann Clarithromycin abgegeben werden?
- Was antworten Sie zu Johanniskraut?
Lösung anzeigen
- Nein, nicht ohne Rücksprache: Clarithromycin hemmt CYP3A4 stark, der Ivabradinspiegel steigt, eine ausgeprägte Bradykardie droht. Zusätzlich verlängert es das QT-Intervall, was unter Bradykardie das Torsade-Risiko erhöht. Mit dem Arzt ein Antibiotikum ohne CYP3A4-Hemmung abstimmen.
- Abraten: Johanniskraut induziert CYP3A4, der Ivabradinspiegel sinkt und die Frequenzsenkung lässt nach. Die Stimmung sollte ärztlich abgeklärt werden.
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Lückentext
Aussage 2
Ivabradin verzögert die AV-Überleitung und wirkt dadurch negativ dromotrop.
Die AV-Überleitung bleibt unverändert. Negativ dromotrop wirken Betablocker, weshalb nur sie die Kammerfrequenz auch bei Vorhofflimmern senken.
Aussage 3
Phosphene unter Ivabradin entstehen durch Blockade von HCN-Kanälen in den Photorezeptoren der Retina.
Ivabradin hemmt auch den HCN1-vermittelten Ih-Strom der Netzhaut, was zu Lichtwahrnehmungen bei Helligkeitswechseln führt.
Reihenfolge
Aussage 5
Grapefruitsaft senkt den Ivabradinspiegel und schwächt die Wirkung ab.
Grapefruitsaft hemmt intestinales CYP3A4 und erhöht den Ivabradinspiegel. Abgeschwächt wird die Wirkung durch CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut.
Warum?
Aussage 7
Ivabradin senkt neben der Herzfrequenz auch die Kontraktilität des Myokards.
Ivabradin beeinflusst weder L-Typ-Ca²⁺- noch K⁺-Kanäle und wirkt daher nicht negativ inotrop. Es senkt ausschließlich die Frequenz des Sinusknotens.
Aussage 8
Bei HFrEF wird Ivabradin ergänzt, wenn bei Sinusrhythmus die Ruhefrequenz trotz maximal verträglicher Betablockerdosis bei mindestens 75/min liegt.
Ivabradin ist bei HFrEF eine Ergänzung bei LVEF ≤ 35 %, Sinusrhythmus und erhöhter Ruhefrequenz, zusätzlich zu Betablocker, RAAS-Hemmer und MRA oder bei Betablocker-Intoleranz.
Prüferin fragt
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