Klasse-III-Antiarrhythmika
Klasse-III-Antiarrhythmika verlängern über eine Blockade des hERG-Kaliumkanals Repolarisation und Refraktärzeit. Den Kern bilden die arzneimittelinduzierte QT-Verlängerung mit Torsade de pointes, die Kinetik und Organtoxizität von Amiodaron und der Vergleich mit Dronedaron und Sotalol.
Dein roter Faden
- Einordnung: Klasse-III-Antiarrhythmika blockieren den hERG-Kanal (IKr) und verlängern Aktionspotenzialdauer und Refraktärzeit, wodurch Reentry abbricht.
- Reverse Use-Dependence: Reine IKr-Blocker wie Sotalol wirken bei Bradykardie am stärksten und bei Tachykardie schwächer, weil IKs dann die Repolarisation übernimmt.
- QT und Torsade: Klasseneffekt ist die QT-Verlängerung, kritisch ab QTc über 500 ms; frühe Nachdepolarisationen lösen Torsade de pointes aus, Risikofaktoren sind Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Bradykardie und weitere QT-Verlängerer.
- Amiodaron: Mehrkanalblocker mit geringem Torsade-Risiko, extrem lipophil mit Halbwertszeit von Wochen bis Monaten, toxisch für Schilddrüse, Lunge, Leber, Haut und Kornea.
- Anwendung: Amiodaron bei struktureller Herzerkrankung, VT und Reanimation, Dronedaron zum Rhythmuserhalt bei stabiler Herzerkrankung, Vernakalant i.v. zur Kardioversion, Sotalol nur erwägbar.
- Vergleich: Dronedaron ist iodfrei und weniger toxisch, aber schwächer wirksam und bei dekompensierter Herzinsuffizienz und permanentem VHF kontraindiziert; Sotalol wird renal eliminiert und ist stark proarrhythmisch.
- Wechselwirkungen: Amiodaron hemmt CYP3A4, CYP2C9 und P-gp und erhöht so die Spiegel von Digoxin, Phenprocoumon und Simvastatin, über Monate nach dem Absetzen.
Überblick
Klasse-III-Antiarrhythmika blockieren repolarisierende Kaliumkanäle des Myokards, vor allem den hERG-Kanal (IKr), und verlängern so Aktionspotenzialdauer und Refraktärzeit. Zur Einordnung ins Klassenschema siehe Klassifikation der Antiarrhythmika.
- Prinzip: Refraktärzeit ↑ statt Leitungsgeschwindigkeit ↓ (anders als Klasse I) → kreisende Erregungen (Reentry) erlöschen.
- EKG-Kennzeichen: QT-Verlängerung, daher Proarrhythmie typischerweise als Torsade de pointes.
- Indikationen: Vorhofflimmern (Kardioversion, Rhythmuserhalt), ventrikuläre Tachyarrhythmien, Reanimation.
- Stellenwert: die wirksamsten Antiarrhythmika, aber mit den meisten unerwünschten Wirkungen und Interaktionen.
Leitsubstanz ist Amiodaron, ein iodhaltiger Mehrkanalblocker und das Antiarrhythmikum, das auch bei HFrEF eingesetzt werden kann.
- Prinzip: IKr-Block plus Na⁺- und Ca²⁺-Kanal-Block, nicht kompetitive α- und β-Blockade
- Kinetik: extrem lipophil, Halbwertszeit Wochen bis Monate, Aufsättigung nötig
- Einsatz: Vorhofflimmern bei struktureller Herzerkrankung, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Reanimation
- Besonderheit: Organtoxizität und Hemmung von CYP-Enzymen und P-gp
Hochwirksam, kaum proarrhythmisch, aber extrakardial toxisch.
Vertreter
Gemeinsam ist allen Vertretern die verlängerte Repolarisation. Sie unterscheiden sich im Spektrum zusätzlicher Wirkungen und im Wirkort: Amiodaron und Dronedaron sind strukturverwandte Benzofurane, Sotalol ist ein Betablocker mit Klasse-III-Wirkung, Vernakalant wirkt bevorzugt am Vorhof.
Wirkmechanismus
Angriffspunkt ist die Phase 3 des kardialen Aktionspotenzials, in der K⁺-Ausstrom die Zelle repolarisiert.
- Target: Der hERG-Kanal bildet die Pore des schnellen verzögerten Gleichrichterstroms IKr.
- Block: Bindung von intrazellulär in der zentralen Kanalkavität → K⁺-Ausstrom ↓.
- Repolarisation verzögert: Aktionspotenzialdauer und effektive Refraktärzeit ↑, im EKG QT-Zeit ↑.
- Antiarrhythmisch: Die Erregungsfront trifft auf refraktäres Gewebe → Reentry bricht ab.
Spannungsabhängiger K⁺-Kanal (human ether-à-go-go-related gene), der IKr leitet. Seine große, von aromatischen Aminosäuren ausgekleidete Kavität bindet viele strukturell verschiedene Arzneistoffe und macht ihn zum zentralen Off-Target der QT-Verlängerung.
Reine IKr-Blocker zeigen Reverse Use-Dependence: Die AP-Verlängerung ist bei niedriger Herzfrequenz am stärksten und schwächt sich bei Tachykardie ab, weil dann der langsame Strom IKs akkumuliert und die Repolarisation übernimmt. Die Wirkung fehlt also, wo man sie braucht, und das Torsade-Risiko ist bei Bradykardie maximal.
Amiodaron blockiert zusätzlich Na⁺- und L-Typ-Ca²⁺-Kanäle und β-Rezeptoren und zeigt kaum Reverse Use-Dependence. Sotalol ist ein Racemat: Beide Enantiomere blockieren IKr, nur l-Sotalol blockiert zusätzlich β-Rezeptoren (allgemein: Betablocker).
Wirkungen und Anwendung
Welcher Vertreter eingesetzt wird, entscheidet vor allem die Herzstruktur.
- Vorhofflimmern, Kardioversion: Vernakalant i.v. bei kürzlich aufgetretenem VHF ohne relevante Herzerkrankung; Amiodaron bei HFrEF, KHK oder schwerer Linksherzhypertrophie (Kardioversion verzögert). → Vorhofflimmern
- Vorhofflimmern, Rhythmuserhalt: Dronedaron bei stabiler Herzerkrankung inklusive HFmrEF und HFpEF, Amiodaron bei HFrEF und zur Prophylaxe nach Herzoperation, Sotalol nur erwägbar.
- Ventrikuläre Tachyarrhythmien: Amiodaron i.v. beim elektrischen Sturm und bei VT mit struktureller Herzerkrankung, Sotalol als Option bei idiopathischer VT. → Herzrhythmusstörungen
- Reanimation: Amiodaron i.v. bei defibrillationsrefraktärem Kammerflimmern.
- Herzinsuffizienz: Dronedaron und Sotalol meiden, weil negativ inotrop und proarrhythmisch (Herzinsuffizienz).
Pharmakokinetik
Kinetisch unterscheiden sich die Vertreter stärker als in der Pharmakodynamik.
- Amiodaron, Verteilung: extrem lipophil, riesiges Verteilungsvolumen (Fett, Leber, Lunge, Haut) → Halbwertszeit Wochen bis Monate, oral verzögerter Wirkeintritt, daher Aufsättigung; Wirkung, UAW und Interaktionen überdauern das Absetzen um Monate.
- Amiodaron, Metabolismus: CYP3A4 → aktives Desethylamiodaron; hemmt selbst CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 und P-gp.
- Dronedaron: weniger lipophil, kurze Halbwertszeit, Einnahme zur Mahlzeit; CYP3A4-Substrat sowie CYP3A4- und P-gp-Inhibitor.
- Sotalol: hydrophil, nicht metabolisiert, renal eliminiert → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
Unerwünschte Wirkungen
Klasseneffekt ist die arzneimittelinduzierte QT-Verlängerung: Die frequenzkorrigierte QT-Zeit (QTc) steigt, kritisch sind Werte über 500 ms oder ein Anstieg um mehr als 60 ms. Gefürchtet ist die Torsade de pointes, eine polymorphe Kammertachykardie mit um die Grundlinie drehenden QRS-Komplexen, die aus frühen Nachdepolarisationen entsteht und in Kammerflimmern übergehen kann (Akuttherapie: Magnesium).
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
Torsade de pointes (v. a. Sotalol) | IKr-Block, Reverse Use-Dependence |
Herz |
Bradykardie, AV-Block | β- und Ca²⁺-Kanal-Blockade |
Stoffwechsel |
[Hyper-](../../../hormone/krankheitsbilder/hyperthyreose/index.qmd) und Hypothyreose (Amiodaron) | Iodfreisetzung, Deiodase-Hemmung, Thyreoiditis |
Atmung |
Pneumonitis, Lungenfibrose (Amiodaron) | Phospholipidose durch kationisch-amphiphile Struktur |
Leber |
Leberschäden (Amiodaron, Dronedaron) | Phospholipidose, Hepatotoxizität |
Haut · Auge |
Photosensibilität, blaugraue Haut, Korneaablagerungen | Einlagerung in Haut und Kornea |
Herz |
Herzinsuffizienz ↑ (Dronedaron, Sotalol) | negativ inotrop |
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Torsade entsteht aus frühen Nachdepolarisationen, getragen von reaktivierten L-Typ-Ca²⁺-Kanälen, und aus inhomogener Repolarisation. Amiodaron blockiert diesen Ca²⁺-Einstrom und verlängert die Repolarisation gleichmäßig ohne ausgeprägte Reverse Use-Dependence. Sotalol verlängert als nahezu reiner IKr-Blocker gerade bei Bradykardie, die es selbst verursacht, das Aktionspotenzial stark.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Das Torsade-Risiko addiert sich aus Arzneistoffen und Disposition (pharmakodynamische Interaktionen).
- Risikofaktoren und KI: vorbestehende oder angeborene QT-Verlängerung, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie (IKr-Funktion ↓), Bradykardie (Reverse Use-Dependence), weibliches Geschlecht, Herzinsuffizienz, Kumulation (Sotalol bei Niereninsuffizienz).
- Dronedaron: KI bei instabiler oder dekompensierter Herzinsuffizienz und permanentem VHF (Mortalität ↑), Dabigatran (P-gp), starken CYP3A4-Inhibitoren.
- Vernakalant: KI bei systolischem Blutdruck unter 100 mmHg, kürzlichem ACS, schwerer Aortenstenose, HFrEF.
- Amiodaron, kinetisch: Digoxin ↑ (P-gp), Phenprocoumon ↑ (CYP2C9, INR ↑), Simvastatin ↑ (CYP3A4, Myopathie), mit Sofosbuvir lebensbedrohliche Bradykardien.
Nicht mit weiteren QT-verlängernden Arzneistoffen kombinieren: Klasse-IA-Antiarrhythmika, Makrolide, Fluorchinolone, Antipsychotika (z. B. Haloperidol), Citalopram, trizyklische Antidepressiva, Methadon, Domperidon, Ondansetron, Hydroxychloroquin. Kaliumverlierende Diuretika steigern das Risiko indirekt.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei oralen Vertreter tauschen Wirksamkeit gegen Toxizität und Proarrhythmie unterschiedlich ein.
| Merkmal | Amiodaron | Dronedaron | Sotalol |
|---|---|---|---|
| Zusatzwirkung | Na⁺, Ca²⁺, α, β | ähnlich, schwächer | β-Blockade |
| Iod | ja | nein | nein |
| Halbwertszeit | Wochen bis Monate | kurz | Stunden, renal |
| Torsade-Risiko | gering | gering | hoch |
| Leitproblem | Organtoxizität, Interaktionen | Leber, Herzinsuffizienz ↑ | Torsade, Bradykardie |
Dronedaron ersetzt Amiodaron nicht: Ohne Iod und mit geringerer Lipophilie ist es weniger organtoxisch, hält aber den Sinusrhythmus schlechter und erhöht bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz die Mortalität, also genau dort, wo Amiodaron unverzichtbar ist.
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Warum?
Aussage 2
Dronedaron ist wie Amiodaron iodhaltig und kann deshalb Schilddrüsenfunktionsstörungen auslösen.
Dronedaron ist iodfrei und weniger lipophil; Schilddrüsenstörungen sind typisch für das iodhaltige Amiodaron.
Lückentext
Aussage 4
Sotalol wird überwiegend hepatisch über CYP3A4 metabolisiert.
Sotalol ist hydrophil, wird nicht metabolisiert und renal eliminiert; die Dosis muss an die Nierenfunktion angepasst werden.
Aussage 5
Klasse-III-Antiarrhythmika wirken antiarrhythmisch, indem sie die effektive Refraktärzeit verlängern.
Durch den IKr-Block wird die Repolarisation verzögert, die Refraktärzeit steigt und die Erregungsfront trifft beim Reentry auf refraktäres Gewebe.
Wer bin ich?
Zuordnen
Aussage 8
Reverse Use-Dependence bedeutet, dass die AP-Verlängerung bei hoher Herzfrequenz am stärksten ist.
Umgekehrt: Die Verlängerung ist bei niedriger Frequenz am stärksten und nimmt bei Tachykardie ab, weil IKs dann akkumuliert. Daher ist das Torsade-Risiko bei Bradykardie maximal.
Aussage 9
Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für Torsade de pointes unter Klasse-III-Antiarrhythmika.
Beide vermindern die IKr-Funktion und verstärken so die QT-Verlängerung; sie zählen zu den wichtigsten Risikofaktoren.
Prüferin fragt
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