Organische Nitrate
Organische Nitrate und Molsidomin setzen NO frei, steigern über die lösliche Guanylatcyclase das cGMP und senken vor allem die Vorlast. Den Kern bilden die Bioaktivierung, die Nitrattoleranz mit dem nitratfreien Intervall und die lebensgefährliche Kombination mit PDE-5-Hemmern.
Dein roter Faden
- Einordnung: Organische Nitrate und Molsidomin sind NO-Donatoren, symptomatisch antianginös ohne Prognoseeffekt.
- Bioaktivierung: GTN wird durch die mitochondriale ALDH2 zu NO aktiviert, Molsidomin setzt über SIN-1 NO nicht-enzymatisch frei.
- Mechanismus: NO aktiviert die lösliche Guanylatcyclase, cGMP und Proteinkinase G senken Ca²⁺ und relaxieren die glatte Muskulatur, bevorzugt in Venen und großen Koronarien.
- Hauptwirkung: Vorlastsenkung durch venöses Pooling senkt Wandspannung und O₂-Bedarf; Einsatz im Angina-Anfall, zur Prophylaxe, bei akuter Linksherzinsuffizienz und ACS.
- Kinetik: GTN hat einen hohen First-Pass-Effekt und wird sublingual, transdermal oder i.v. gegeben, ISMN ist oral ohne First-Pass voll bioverfügbar.
- UAW und Toleranz: Nitratkopfschmerz, Hypotonie und Reflextachykardie folgen aus der Vasodilatation; ROS inaktivieren die ALDH2, daher täglich 8 bis 12 h nitratfreies Intervall.
- Kontraindikationen: PDE-5-Hemmer und Riociguat (überadditiver cGMP-Anstieg), Schock, rechtsventrikulärer Infarkt, HOCM, schwere Aortenstenose.
Überblick
Organische Nitrate sind Salpetersäureester von Polyolen. Sie werden in der Gefäßwand zu Stickstoffmonoxid (NO) bioaktiviert und erweitern über cGMP vor allem venöse Kapazitätsgefäße und große Koronararterien. Das Sydnonimin Molsidomin gehört als NO-Donator dazu, setzt NO aber ohne enzymatische Bioaktivierung frei.
- Kernwirkung: Vorlastsenkung durch venöses Pooling → Wandspannung und O₂-Bedarf des Herzens ↓.
- Abgrenzung: anders als Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ bevorzugt venös, anders als sGC-Stimulatoren auf NO angewiesen.
- Indikationen: Anfallskupierung und Prophylaxe der Angina pectoris, akute Linksherzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom.
- Stellenwert: rein symptomatisch, kein Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko; limitiert durch Toleranz bei Dauergabe.
Typischer Vertreter ist Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin), das Mittel der Wahl im Angina-Anfall.
- Prinzip: Bioaktivierung durch mitochondriale ALDH2 → NO → sGC → cGMP ↑ → Relaxation.
- Kinetik: hoher First-Pass-Effekt, daher sublingual (Spray, Zerbeißkapsel), transdermal oder i.v.; Wirkung binnen Minuten, kurz.
- Einsatz: Angina-Anfall, vor absehbarer Belastung, akute Linksherzinsuffizienz, ACS.
- Besonderheit: stärkste Toleranz bei Dauerexposition, daher Pflaster mit täglicher Pause.
Vertreter
Alle Vertreter liefern NO; sie unterscheiden sich in Bioaktivierung, Wirkeintritt und Wirkdauer. Glyceroltrinitrat ist kurz wirksam und für den Anfall gedacht, die übrigen dienen als Langzeitpräparate der Prophylaxe. Molsidomin ist kein Nitrat, sondern ein Prodrug aus der Gruppe der Sydnonimine.
Wirkmechanismus
Nitrate sind Prodrugs: Erst die Bioaktivierung in der glatten Gefäßmuskelzelle setzt NO frei, das dann den physiologischen Signalweg nutzt. Den NO-sGC-cGMP-Weg selbst erklärt die Physiologie von Herz und Kreislauf.
- Bioaktivierung: GTN (und PETN) durch die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2) zu Nitrit bzw. NO; ISDN und ISMN überwiegend ALDH2-unabhängig über mikrosomale Wege, daher weniger potent.
- sGC-Aktivierung: NO bindet an das Fe²⁺-Häm der löslichen Guanylatcyclase → cGMP ↑.
- Proteinkinase G: cytosolisches Ca²⁺ ↓, Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase aktiviert.
- Relaxation: dephosphorylierte Myosin-Leichtketten → glatte Muskulatur erschlafft.
Venen bioaktivieren Nitrate effizienter als Arteriolen, deshalb dilatieren niedrige Konzentrationen fast nur Kapazitätsgefäße, arterielle Widerstandsgefäße erst hohe. An den Koronarien erweitern Nitrate die großen epikardialen Arterien, Stenosen und Kollateralen und lösen Spasmen. Die kleinen Widerstandsgefäße bleiben unbeeinflusst, ein Steal-Effekt entsteht daher nicht.
Molsidomin wird in der Leber zu SIN-1 (Linsidomin) umgesetzt, das NO spontan, also nicht-enzymatisch, freisetzt. Es braucht keine ALDH2 und umgeht damit den Kern der Toleranz.
Wirkungen und Anwendung
Die antianginöse Wirkung beruht weniger auf mehr Koronardurchblutung als auf einem geringeren Sauerstoffbedarf.
- Vorlastsenkung: venöses Pooling → enddiastolischer Druck und Volumen ↓ → Wandspannung (Laplace) und O₂-Verbrauch ↓; die Subendokardperfusion verbessert sich.
- Nachlastsenkung: erst bei höheren Konzentrationen, gering.
- Koronardilatation, Spasmolyse: epikardiale Gefäße und Kollateralen, daher auch bei vasospastischer Angina.
- Stabile Angina pectoris: Betroffene sollen ein schnell wirksames Nitrat zur Anfallskupierung haben, prophylaktisch vor Belastung steigert es die Belastbarkeit; Langzeitnitrate als antianginöse Option ohne Prognosevorteil.
- Akutes Koronarsyndrom: symptomatisch gegen Ischämieschmerz; bei MINOCA durch Koronarspasmen ursächlich.
- Akute Linksherzinsuffizienz: GTN entlastet bei Lungenstauung.
- Hypertensiver Notfall: GTN zur Überbrückung bis zum Notarzt.
Pharmakokinetik
Nitrate sind lipophil und gut membrangängig. Über die präsystemische Elimination entscheidet die Applikationsform.
- GTN: ausgeprägter First-Pass-Effekt → oral praktisch unwirksam; sublingual (Spray, Zerbeißkapsel), transdermal (Pflaster), als Infusion; Halbwertszeit wenige Minuten.
- ISDN: oral mit First-Pass, die aktiven Metaboliten (v. a. ISMN) tragen die Wirkung; sublingual auch im Anfall.
- ISMN: kein First-Pass, nahezu vollständig bioverfügbar, längere Halbwertszeit → gut planbare orale Dauertherapie, auch retardiert.
- PETN, Molsidomin: Prodrugs, wirksam über Metaboliten (Pentaerythrityltrinitrat bzw. SIN-1).
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW folgen direkt aus der Vasodilatation; die Toleranz folgt aus der Bioaktivierung selbst.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Nitratkopfschmerz | Dilatation meningealer Gefäße; häufig zu Beginn, lässt unter Dauergabe nach |
Gefäße |
Flush, Wärmegefühl | kutane Vasodilatation |
Gefäße |
Orthostatische Hypotonie, Schwindel, Synkope | venöses Pooling → venöser Rückstrom ↓ |
Herz |
Reflextachykardie | Barorezeptorreflex (Mechanismus); steigert den O₂-Bedarf, daher gern mit Betablocker kombiniert |
Blut |
Methämoglobinämie | Nitrit oxidiert Hämoglobin-Fe²⁺; sehr selten, bei hoher Exposition |
Nitrattoleranz
Unter kontinuierlich hohen Spiegeln lässt die Wirkung binnen ein bis drei Tagen deutlich nach.
Abschwächung der hämodynamischen und antianginösen Nitratwirkung bei Dauerexposition, die sich in einer nitratfreien Pause zurückbildet.
- Oxidativer Stress: Die Bioaktivierung erzeugt mitochondriale ROS, die essenzielle Thiolgruppen der ALDH2 oxidieren → weniger NO (v. a. GTN).
- Endotheliale Dysfunktion: Superoxid fängt NO ab (Peroxynitrit), eNOS-Entkopplung, sGC-Desensibilisierung, PDE-Aktivität ↑.
- Pseudotoleranz: Gegenregulation über Sympathikus und RAAS, Volumenexpansion.
Gegenmittel ist ein täglich nitratfreies Intervall von 8 bis 12 h, in dem sich ALDH2 und Redoxstatus erholen: ISMN exzentrisch (morgens und mittags), Pflaster mit nächtlicher Pause. Bei reiner Bedarfsanwendung tritt keine Toleranz auf.
Nitrate wirken dauerhaft nur mit täglicher Pause: 8 bis 12 h nitratfrei, meist nachts, wenn die kardiale Belastung gering ist.
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Toleranz braucht Dauerexposition: Die ständige Bioaktivierung erzeugt ROS, die die ALDH2 inaktivieren, und das Enzym erholt sich erst nach Stunden ohne Nitrat. Das Spray liefert kurze Pulse, und wegen der Halbwertszeit von Minuten fällt der Spiegel rasch wieder ab. Ein rund um die Uhr getragenes Pflaster hält den Spiegel dagegen konstant, deshalb wird es täglich für 8 bis 12 h entfernt.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert sind Nitrate überall dort, wo ein Blutdruckabfall oder eine Vorlastsenkung gefährlich wird.
- Hypotonie, kardiogener Schock: weiterer Druckabfall gefährdet Koronar- und Hirnperfusion.
- Rechtsventrikulärer Infarkt: der rechte Ventrikel ist auf hohe Vorlast angewiesen → Kreislaufkollaps.
- Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie: kleineres Ventrikelvolumen verstärkt die Ausflussobstruktion.
- Schwere Aortenstenose: fixierte Obstruktion, Herzzeitvolumen vorlastabhängig → Synkope.
- Erhöhter intrakranieller Druck: zerebrale Vasodilatation steigert den Hirndruck.
- Riociguat: stimuliert die sGC zusätzlich → additive cGMP-Erhöhung, kontraindiziert (sGC-Stimulatoren).
- Andere Blutdrucksenker, Alkohol: additive Hypotonie.
Nitrate steigern die cGMP-Bildung, PDE-5-Hemmer wie Sildenafil oder Tadalafil blockieren den cGMP-Abbau: cGMP steigt überadditiv, es drohen schwere Hypotonie, Myokardischämie und Tod. Kein Nitrat innerhalb von 24 h nach Sildenafil oder Vardenafil bzw. 48 h nach Tadalafil.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem darin, wie schnell sie wirken und wie stark sie Toleranz erzeugen.
| Wirkstoff | Wirkeintritt | Wirkdauer | Toleranz |
|---|---|---|---|
| Glyceroltrinitrat (sublingual) | 1 bis 2 min | etwa 20 bis 30 min | ausgeprägt bei Dauergabe |
| Isosorbiddinitrat | sublingual Minuten, oral langsamer | mehrere Stunden | ja |
| Isosorbidmononitrat | oral langsam | lang, retardiert ganztägig | ja → Intervall nötig |
| Pentaerythrityltetranitrat | oral langsam | lang | geringer |
| Molsidomin | oral langsam | mehrere Stunden | kaum |
GTN im Anfall, weil die sublinguale Gabe den First-Pass umgeht, die Lipophilie eine Wirkung binnen Minuten erlaubt und die kurze Halbwertszeit es steuerbar macht. PETN erzeugt weniger Toleranz, weil es die Hämoxygenase-1 induziert und antioxidativ wirkt. Molsidomin braucht keine ALDH2 und kann das nitratfreie Intervall überbrücken, ist wegen tierexperimenteller Kanzerogenitätsbefunde aber Reserve.
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Lückentext
Zuordnen
Aussage 4
Isosorbidmononitrat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt und wird deshalb sublingual gegeben.
ISMN hat keinen First-Pass-Effekt und ist oral nahezu vollständig bioverfügbar. Den hohen First-Pass-Effekt hat Glyceroltrinitrat.
Aussage 5
Molsidomin benötigt zur NO-Freisetzung die mitochondriale ALDH2.
Molsidomin wird in der Leber zu SIN-1 umgesetzt, das NO spontan und nicht-enzymatisch freisetzt; ALDH2 ist dafür nicht nötig.
Aussage 6
Bei reiner Bedarfsanwendung eines Nitratsprays ist keine Toleranz zu erwarten.
Toleranz setzt Dauerexposition voraus; die kurzen Wirkpulse lassen der ALDH2 genug Zeit zur Erholung.
Aussage 7
Beim rechtsventrikulären Infarkt sind Nitrate kontraindiziert, weil der rechte Ventrikel auf eine hohe Vorlast angewiesen ist.
Die Vorlastsenkung nimmt dem rechten Ventrikel die nötige Füllung und kann einen Kreislaufkollaps auslösen.
Warum?
Aussage 9
Nitrate erweitern bevorzugt die kleinen koronaren Widerstandsgefäße.
Nitrate erweitern die großen epikardialen Koronararterien, Stenosen und Kollateralen; die kleinen Widerstandsgefäße bleiben unbeeinflusst, daher kein Steal-Effekt.
Aussage 10
Glyceroltrinitrat wird überwiegend durch die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 zu NO bioaktiviert.
Die ALDH2 ist der hochpotente Bioaktivierungsweg für GTN und zugleich das Enzym, das bei der Toleranz durch ROS inaktiviert wird.
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