Reninhemmer
Aliskiren hemmt als einziger Reninhemmer den ersten Schritt des RAAS. Zum Kern gehören der Angriffsort, die gegenläufige Plasmareninaktivität im Vergleich zu ACE-Hemmern und Sartanen und die Gründe für den geringen Stellenwert.
Dein roter Faden
- Einordnung: Aliskiren ist der einzige Reninhemmer und hemmt Renin als ersten, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des RAAS.
- Mechanismus: Als nichtpeptidisches Übergangszustandsanalogon bindet es an die katalytischen Aspartatreste, Angiotensin I, Angiotensin II und Aldosteron sinken.
- Plasmareninaktivität: Die Reninkonzentration steigt über den Wegfall der Rückkopplung, die Aktivität sinkt aber, während sie unter ACE-Hemmern und Sartanen steigt.
- Kinetik: Sehr geringe Bioverfügbarkeit, P-gp-Substrat mit biliärer Elimination, lange Halbwertszeit, Resorption durch fettreiche Mahlzeiten vermindert.
- UAW: Diarrhö durch hohe Darmkonzentration, Hyperkaliämie, Hypotonie, Kreatininanstieg, selten Angioödem, fetotoxisch.
- KI und WW: Keine Kombination mit ACE-Hemmer oder Sartan bei Diabetes oder eGFR unter 60, keine starken P-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin oder Itraconazol, kein Grapefruitsaft.
- Warum nur Reserve: Gleiche Blutdrucksenkung wie ACE-Hemmer und Sartane, aber kein Prognosenachweis, schädliche Add-on-Daten und höhere Kosten.
Überblick
Reninhemmer blockieren das Enzym Renin direkt und damit den ersten, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems: die Spaltung von Angiotensinogen zu Angiotensin I. Der einzige Vertreter im Handel ist Aliskiren.
- Angriffsort: ganz am Anfang der Kaskade, deshalb sinken Angiotensin I und II. ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten setzen erst weiter unten an.
- Kein Bradykinin-Effekt: Die Kininase II bleibt aktiv, Reizhusten ist daher kein Klasseneffekt.
- Indikation: ausschließlich essenzielle Hypertonie.
- Stellenwert: gering. Die Blutdrucksenkung ist vergleichbar, ein prognostischer Nutzen ist aber nicht belegt.
Leitsubstanz und einziger Vertreter ist Aliskiren.
- Prinzip: nichtpeptidisches Übergangszustandsanalogon im aktiven Zentrum von Renin → Angiotensin I ↓, Plasmareninaktivität ↓
- Kinetik: sehr geringe Bioverfügbarkeit, P-gp-Substrat, lange Halbwertszeit
- Einsatz: Reserve bei essenzieller Hypertonie
- Besonderheit: Diarrhö als typische UAW, weil viel Wirkstoff im Darmlumen bleibt
Vertreter
Aliskiren ist der einzige zugelassene Reninhemmer. Frühere peptidische Reninhemmer scheiterten oral am proteolytischen Abbau. Aliskiren ist als nichtpeptidisches Molekül stabil, wird aber wegen seiner hohen Polarität trotzdem nur in sehr geringem Umfang resorbiert.
Wirkmechanismus
Renin ist eine Aspartylprotease aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere. Ihre Freisetzung wird im RAAS reguliert. Aliskiren besetzt das aktive Zentrum: Seine Hydroxygruppe imitiert den tetraedrischen Übergangszustand der Peptidspaltung und bindet an die beiden katalytischen Aspartatreste.
- Renin gehemmt: Angiotensinogen wird kaum noch zu Angiotensin I gespalten.
- Angiotensin II ↓: weniger AT1-vermittelte Vasokonstriktion und Sympathikusaktivierung.
- Aldosteron ↓: Natriurese, K⁺-Retention.
- Folge: peripherer Widerstand und Volumen ↓ → Blutdruck ↓.
Da Angiotensin II fehlt, entfällt seine negative Rückkopplung auf die juxtaglomerulären Zellen. Alle RAAS-Hemmer erhöhen daher die Reninkonzentration. Nur unter Aliskiren ist dieses Renin aber blockiert: Die Plasmareninaktivität sinkt, unter ACE-Hemmern und Sartanen steigt sie.
Geschwindigkeit, mit der das Renin einer Plasmaprobe in vitro aus endogenem Angiotensinogen Angiotensin I bildet (Angiotensin I pro Zeit). Sie misst die enzymatische Aktivität, die Reninkonzentration dagegen immunologisch das Reninprotein, auch das gehemmte.
| Aliskiren | ACE-Hemmer | AT1-Antagonisten | |
|---|---|---|---|
| Reninkonzentration | ↑ | ↑ | ↑ |
| Plasmareninaktivität | ↓ | ↑ | ↑ |
| Angiotensin I | ↓ | ↑ | ↑ |
| Angiotensin II | ↓ | ↓ | ↑ |
| Bradykinin | unverändert | ↑ | unverändert |
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Durch den Wegfall von Angiotensin II fehlt die negative Rückkopplung, die juxtaglomerulären Zellen schütten mehr Renin aus. Aliskiren bindet aber auch an dieses neu gebildete Renin und blockiert sein aktives Zentrum. Immunologisch misst man also viel Reninprotein, im Aktivitätstest entsteht dagegen kaum Angiotensin I. Bei ACE-Hemmern und Sartanen ist das vermehrte Renin voll aktiv, deshalb steigt dort auch die Aktivität.
Wirkungen und Anwendung
Pharmakologisch wirkt Aliskiren wie ein klassischer RAAS-Hemmer. Belegt ist aber nur der Surrogatparameter Blutdruck.
- Blutdrucksenkung: vergleichbar mit ACE-Hemmern und Sartanen, additiv mit Thiaziden.
- Indikation: essenzielle Hypertonie, nach der deutschen Leitlinie nur Zweitlinie, etwa bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern und Sartanen.
- Kein Prognosenachweis: Endpunktstudien zeigen keinen Nutzen bei kardiovaskulären Ereignissen oder Mortalität. Als Add-on bei Diabetes und Herzinsuffizienz traten mehr Hyperkaliämien, Hypotonien und Nierenversagen auf.
- Keine Rolle bei Herzinsuffizienz und Nephroprotektion: Dort sind ACE-Hemmer, Sartane, ARNI und MRA prognostisch belegt, außerdem günstiger.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt die Einnahmeregeln und fast alle Wechselwirkungen.
- Bioverfügbarkeit: sehr gering, weil Aliskiren stark polar ist und im Darm per P-gp zurücktransportiert wird. Fettreiche Mahlzeiten senken die Resorption deutlich → täglich zur gleichen Zeit mit einer leichten Mahlzeit einnehmen.
- P-gp-Substrat: P-Glykoprotein steuert Resorption und biliäre Ausscheidung.
- Elimination: überwiegend unverändert biliär-fäkal, CYP3A4 spielt kaum eine Rolle.
- Halbwertszeit: lang (etwa 40 h) → einmal täglich, volle Wirkung nach etwa ein bis zwei Wochen.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen aus der RAAS-Hemmung, die Diarrhö aus der schlechten Resorption.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Diarrhö (häufig, dosisabhängig) | hohe Wirkstoffkonzentration im Darmlumen |
Niere |
Hyperkaliämie | Aldosteron ↓ → weniger K⁺-Sekretion im Sammelrohr |
Gefäße |
Hypotonie | Ang II ↓, verstärkt bei Volumenmangel und Diuretika |
Niere |
Kreatininanstieg | Ang-II-Tonus der efferenten Arteriole fällt weg → GFR ↓ |
Immunsystem |
Angioödem (selten) | Mechanismus unklar, nicht über Bradykinin |
Schwangerschaft |
fetotoxisch | fetale Nierenentwicklung braucht das RAAS |
Reizhusten tritt deutlich seltener auf als unter ACE-Hemmern, weil Bradykinin nicht akkumuliert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus RAAS-Hemmung und P-gp-Abhängigkeit.
- Kombination mit ACE-Hemmer oder Sartan bei Diabetes mellitus oder eGFR < 60 ml/min/1,73 m²: kontraindiziert, weil Nieren- und Kaliumrisiken ohne Nutzen steigen (Hintergrund: duale RAAS-Blockade).
- Schwangerschaft: kontraindiziert (fetotoxisch), bei Kinderwunsch umstellen.
- Angioödem in der Vorgeschichte: kontraindiziert.
- Starke P-gp-Inhibitoren (Ciclosporin, Itraconazol): kontraindiziert. Mäßige Inhibitoren wie Verapamil oder Clarithromycin erhöhen die Spiegel ebenfalls → Vorsicht.
- Grapefruitsaft: senkt die Exposition (Hemmung der intestinalen Aufnahme über OATP) → Wirkverlust, nicht gleichzeitig trinken.
- Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze, NSAR: Hyperkaliämie, Nierenfunktion ↓.
Sie hemmen intestinales und biliäres P-gp, die Aliskirenspiegel steigen dadurch um ein Vielfaches. Folge sind Hypotonie und Hyperkaliämie, die Kombination ist kontraindiziert.
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Lückentext
Aussage 2
Diarrhö ist eine typische, dosisabhängige UAW von Aliskiren.
Wegen der sehr geringen Resorption bleibt viel Wirkstoff im Darmlumen, das erklärt die dosisabhängige Diarrhö.
Zuordnen
Aussage 4
Aliskiren wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden.
Aliskiren wird überwiegend unverändert biliär-fäkal ausgeschieden, wobei P-Glykoprotein beteiligt ist.
Warum?
Aussage 6
Unter Aliskiren steigt die Reninkonzentration im Plasma.
Mit dem Abfall von Angiotensin II fehlt die negative Rückkopplung, es wird mehr Renin freigesetzt. Dieses Renin ist aber durch Aliskiren gehemmt.
Aussage 7
Aliskiren erhöht wie die ACE-Hemmer die Plasmareninaktivität.
Aliskiren blockiert Renin direkt, daher sinkt die Plasmareninaktivität. Unter ACE-Hemmern und Sartanen steigt sie, weil das reaktiv vermehrte Renin aktiv bleibt.
Aussage 8
Grapefruitsaft erhöht die Plasmaspiegel von Aliskiren durch Hemmung von CYP3A4.
Grapefruitsaft senkt die Aliskirenexposition, weil er die intestinale Aufnahme über OATP hemmt. CYP3A4 spielt für Aliskiren kaum eine Rolle.
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