Krankheitsbilder

Pulmonal-arterielle Hypertonie

Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine seltene Form der pulmonalen Hypertonie, bei der die kleinen Lungenarterien selbst erkranken. Den Kern bilden die drei gestörten Signalwege Endothelin, NO und Prostacyclin, die Sonderrolle der Calciumkanalblocker bei Respondern und die risikoadaptierte Kombinationstherapie.

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  • Klassifikation: Pulmonale Hypertonie heißt mPAP über 20 mmHg in Ruhe, eingeteilt in fünf Gruppen; die seltene PAH (Gruppe 1) ist Ziel der spezifischen Therapie, die CTEPH (Gruppe 4) entsteht aus organisierten Lungenembolien.
  • Pathophysiologie: Endotheldysfunktion mit Endothelin-1 ↑, NO ↓ und Prostacyclin ↓ treibt Vasokonstriktion und Remodeling, der PVR steigt und das rechte Herz versagt.
  • Responder: Nur wer im Vasoreagibilitätstest mit deutlichem mPAP-Abfall anspricht, bekommt hochdosierte Calciumkanalblocker; bei Non-Respondern schaden sie über systemische Hypotonie.
  • Klassen entlang der Signalwege: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten blockieren Endothelin, PDE-5-Hemmer oder Riociguat steigern cGMP, Prostacyclin-Analoga und Selexipag steigern cAMP, Sotatercept fängt Activine ab.
  • Kombinationsstrategie: Initial ERA plus PDE-5-Hemmer, bei hohem Risiko plus parenterales Prostacyclin-Analogon, Ziel ist ein Niedrig-Risiko-Profil; Riociguat nie mit PDE-5-Hemmern kombinieren.
  • Sicherheit und Supportiv: ERA und Riociguat sind teratogen, Bosentan ist hepatotoxisch und CYP-Induktor; supportiv Schleifendiuretika und bei CTEPH lebenslange Antikoagulation.

Überblick

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist hämodynamisch definiert: Der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) liegt in Ruhe über 20 mmHg, gemessen im Rechtsherzkatheter. Nach der Ursache unterscheidet man fünf Gruppen. Die Gruppe entscheidet über die Therapie.

Übersicht der fünf PH-Gruppen mit Herz-Lungen-Skizze und markierter Ursache je Gruppe.

Klassifikation der pulmonalen Hypertonie in fünf Gruppen.
Gruppe Ursache Therapieprinzip
1 PAH Erkrankung der kleinen Pulmonalarterien spezifische PAH-Therapie
2 Linksherzerkrankung Grunderkrankung behandeln
3 Lungenerkrankung, Hypoxie Grunderkrankung, Sauerstoff
4 CTEPH organisierte Thromben in Pulmonalarterien Antikoagulation, Operation, Riociguat
5 unklar, multifaktoriell individuell

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist selten. Sie tritt idiopathisch, hereditär (v. a. BMPR2-Mutation), arzneimittel- oder drogenassoziiert (Amphetamine, Dasatinib) oder assoziiert mit Kollagenosen, HIV, portaler Hypertension und angeborenen Herzfehlern auf. Davon abzugrenzen ist die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH): Sie entsteht mechanisch aus nicht aufgelösten, bindegewebig organisierten Lungenembolien.

  • Leitsymptome: Belastungsdyspnoe, später Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz (Ödeme, Synkopen).
  • Verlaufsparameter: WHO-Funktionsklasse, 6-Minuten-Gehstrecke, NT-proBNP.

Pathophysiologie und Angriffspunkte

Bei der PAH sind die kleinen Pulmonalarterien selbst krank. Eine endotheliale Dysfunktion verschiebt das Gleichgewicht von vasodilatierenden und antiproliferativen hin zu vasokonstriktorischen und mitogenen Signalen.

  1. Endotheldysfunktion: Endothelin-1 ↑, NO ↓, Prostacyclin ↓; zusätzlich BMPR2-Signal ↓ gegenüber Activin-Signal ↑.
  2. Vasokonstriktion und Remodeling: Proliferation von glatten Muskel- und Endothelzellen, Mediahypertrophie, In-situ-Thrombosen.
  3. Pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ↑: anfangs teilweise reversibel, später fixiert.
  4. Rechtsherzbelastung: Druckbelastung → Hypertrophie → Dilatation → Rechtsherzversagen, die häufigste Todesursache.

Die Therapie folgt den Signalwegen. Endothelin-1 kontrahiert über ETA- und ETB-Rezeptoren der glatten Muskulatur (Gq, Ca²⁺ ↑) und wirkt mitogen. NO steigert über die lösliche Guanylatcyclase (sGC) cGMP, Prostacyclin über den Gs-gekoppelten IP-Rezeptor cAMP; beide relaxieren und hemmen die Proliferation.

Schema einer Pulmonalarterienwand mit Endothelin-, NO-cGMP-, Prostacyclin-cAMP- und Activin-Signalweg und den markierten Angriffspunkten der PAH-Arzneistoffe.

Die drei klassischen Signalwege der PAH und der Activin-Weg mit den jeweiligen Arzneistoffklassen.

Der vierte Weg ist der Activin-Weg: Fehlt das antiproliferative BMPR2-Signal, dominieren Activine über den Activin-Rezeptor IIA (ActRIIA) und SMAD2/3 und treiben das Remodeling.

Angriffspunkt Arzneistoffklasse Effekt
Endothelin-1 an ETA/ETB-Rezeptoren Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Vasokonstriktion und Proliferation ↓
NO → sGC → cGMP PDE-5-Hemmer, Riociguat cGMP ↑ → Vasodilatation
Prostacyclin → IP-Rezeptor → cAMP Prostacyclin-Analoga, Selexipag cAMP ↑ → Vasodilatation, antiproliferativ
Activin-Signal (ActRIIA) Sotatercept Remodeling ↓
L-Typ-Ca²⁺-Kanal Calciumkanalblocker Vasodilatation, nur bei Respondern
💡 Merke

Endothelin blockieren, cGMP und cAMP steigern: drei Signalwege, drei Klassen. Sotatercept setzt als vierter Ansatz am Remodeling an.

Therapie

Ziel ist ein Niedrig-Risiko-Profil, das erreicht und gehalten wird. Das Risiko wird bei Diagnose und alle 3 bis 6 Monate aus WHO-Funktionsklasse, 6-Minuten-Gehstrecke und NT-proBNP bestimmt. Begleitend: supervidiertes Training, Impfungen, Ausgleich eines Eisenmangels, Sauerstoff bei Hypoxämie, Betreuung im PH-Zentrum.

Algorithmus

Der Algorithmus trennt zuerst die seltenen Responder ab und richtet die Intensität dann nach Risiko und Komorbidität.

Flussdiagramm vom Vasoreagibilitätstest über Risikostratifizierung zu Calciumkanalblocker, Zweifach- oder Tripeltherapie und Eskalation bei der Reevaluation.

Risikoadaptierter Therapiealgorithmus der PAH.
  1. Vasoreagibilitätstest: im Rechtsherzkatheter inhaliertes NO; Responder = deutlicher mPAP-Abfall bei erhaltenem Herzzeitvolumen. Nur bei idiopathischer, hereditärer oder arzneimittelassoziierter PAH → Responder: hochdosierter Calciumkanalblocker (Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, Diltiazem).
  2. Non-Responder ohne kardiopulmonale Komorbidität, niedriges oder intermediäres Risiko: initial orale Kombination ERA + PDE-5-Hemmer.
  3. Hohes Risiko: initiale Tripeltherapie mit zusätzlich parenteralem Prostacyclin-Analogon.
  4. Kardiopulmonale Komorbiditäten (ältere Patienten, in Deutschland häufigster Phänotyp): initial Monotherapie, bevorzugt PDE-5-Hemmer.
  5. Reevaluation: intermediär-niedrig → Selexipag ergänzen oder PDE-5-Hemmer gegen Riociguat tauschen; intermediär-hoch oder hoch → parenterales Prostacyclin-Analogon, Lungentransplantation prüfen.
Prüferinnenfrage
Warum bekommen nur Responder im Vasoreagibilitätstest einen Calciumkanalblocker?
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Bei Respondern dominiert eine noch reversible Vasokonstriktion, die ein hochdosierter Calciumkanalblocker dauerhaft löst. Bei Non-Respondern ist der Widerstand durch Remodeling fixiert. Der Calciumkanalblocker senkt dann vor allem den systemischen Druck und wirkt teils negativ inotrop, sodass Koronarperfusion und Auswurf des überlasteten rechten Ventrikels sinken. Verapamil meidet man aus diesem Grund ganz.

Arzneistoffklassen entlang der Signalwege

Jede Klasse bedient einen Signalweg, deshalb wirken Kombinationen über verschiedene Wege additiv. Am selben Punkt kombiniert man nicht: Riociguat und PDE-5-Hemmer steigern beide cGMP und sind wegen schwerer Hypotonie kontraindiziert, Riociguat ersetzt den PDE-5-Hemmer.

Klasse Wirkprinzip Wichtigste UAW, Besonderheit
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Bosentan, Ambrisentan, Macitentan) Blockade von ETA (Ambrisentan selektiv) bzw. ETA und ETB teratogen; Ödeme, Hb-Abfall; hepatotoxisch v. a. Bosentan (Transaminasen kontrollieren)
PDE-5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil) cGMP-Abbau ↓, wirkt nur bei vorhandenem NO Kopfschmerz, Flush; KI mit Nitraten
Riociguat stimuliert sGC direkt, NO-unabhängig Hypotonie, teratogen; auch bei CTEPH
Prostacyclin-Analoga (Epoprostenol i.v., Treprostinil s.c./i.v., Iloprost inhalativ) IP-Agonist → cAMP ↑ Flush, Kiefer- und Kopfschmerz, Diarrhö; Epoprostenol sehr kurz wirksam → Rebound bei Infusionsstopp
Selexipag oraler, nichtprostanoider IP-Rezeptor-Agonist prostanoidtypische UAW; Abbau über CYP2C8
Sotatercept Activin-Ligandenfalle (ActRIIA-Fc) Hb ↑, Thrombozytopenie, Blutungen, Teleangiektasien

Die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Sentane) heben die kontrahierende und mitogene Wirkung von Endothelin-1 auf. Bosentan induziert CYP3A4 und CYP2C9 und senkt so u. a. Sildenafil- und Kontrazeptiva-Spiegel. Macitentan ist leberverträglicher, induziert keine CYP-Enzyme und senkt als Zusatztherapie Morbidität und Mortalität.

Sotatercept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären ActRIIA-Domäne und dem Fc-Teil von IgG. Es fängt Activine ab, verschiebt die Balance zurück zum antiproliferativen BMPR2-Signal und wird s.c. zusätzlich zur Basistherapie gegeben.

⚠️ Achtung: Teratogenität der ERA

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Riociguat sind teratogen: Schwangerschaft vor Beginn ausschließen, regelmäßig testen, zuverlässig verhüten. Unter Bosentan sind hormonale Kontrazeptiva wegen der CYP3A4-Induktion unsicher, daher zusätzlich eine Barrieremethode.

Supportive Therapie

Supportiv geht es vor allem um das rechte Herz und um Thromben.

  • Diuretika: Schleifendiuretika bei Rechtsherzdekompensation und Ödemen.
  • Antikoagulation: bei PAH nicht generell; bei CTEPH lebenslang therapeutisch, bei Antiphospholipid-Syndrom mit Vitamin-K-Antagonisten. Bei CTEPH stehen Endarteriektomie oder Ballonangioplastie vor Riociguat (inoperabel oder Restbefund).
  • Herzinsuffizienz-Arzneimittel: ACE-Hemmer, Betablocker und Co. ohne Komorbidität nicht empfohlen, weil kein Nutzen belegt ist und der rechte Ventrikel bei fixierter Nachlast auf Herzfrequenz und systemischen Perfusionsdruck angewiesen ist.

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Zuordnen

Aussage 2

Calciumkanalblocker werden bei PAH nur bei Respondern im Vasoreagibilitätstest eingesetzt.

Nur bei Respondern liegt eine reversible Vasokonstriktion vor; bei Non-Respondern senken Calciumkanalblocker vor allem den systemischen Druck und schaden dem rechten Ventrikel.

Aussage 3

Bei unzureichendem Ansprechen wird Riociguat zusätzlich zu einem PDE-5-Hemmer gegeben.

Beide steigern cGMP, die Kombination ist wegen schwerer Hypotonie kontraindiziert. Riociguat ersetzt den PDE-5-Hemmer.

Aussage 4

Prostacyclin-Analoga senken über den IP-Rezeptor die cAMP-Konzentration in der glatten Gefäßmuskulatur.

Der IP-Rezeptor ist Gs-gekoppelt: Prostacyclin-Analoga steigern cAMP und wirken dadurch vasodilatierend und antiproliferativ.

Warum?

Aussage 6

Ambrisentan blockiert selektiv den ETA-Rezeptor, Bosentan und Macitentan blockieren ETA und ETB.

Ambrisentan ist der ETA-selektive Vertreter, Bosentan und Macitentan sind duale Antagonisten.

Aussage 7

Bei CTEPH ist eine lebenslange therapeutische Antikoagulation angezeigt.

CTEPH entsteht aus organisierten Thromben, deshalb wird lebenslang antikoaguliert; bei PAH dagegen nicht generell.

Reihenfolge

Lückentext

Aussage 10

Sotatercept wirkt als Antagonist am Endothelin-A-Rezeptor.

Sotatercept ist eine Activin-Ligandenfalle (ActRIIA-Fc) und verschiebt die Balance zum antiproliferativen BMPR2-Signal.

Prüferin fragt

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