Estrogene und Gestagene
Estrogene und Gestagene als Arzneistoffe: Rezeptoren und Endometriumwirkung, die hepatische Estrogenwirkung in Abhängigkeit vom Applikationsweg und die Partialwirkungen, die die Gestagene voneinander unterscheiden.
Dein roter Faden
- Einordnung: Estrogene und Gestagene sind Sexualsteroide bzw. Analoga, die als Agonisten an nukleären Rezeptoren die Genexpression steuern.
- Rezeptoren und Endometrium: Estrogene proliferieren das Endometrium über ERα und induzieren den Progesteronrezeptor, Gestagene transformieren es sekretorisch, senken die ER-Expression und beschleunigen die Inaktivierung von Estradiol.
- Leberwirkung und Applikationsweg: Oral wirken Estrogene über die hohe Pfortaderkonzentration stark hepatisch (Gerinnungsfaktoren, SHBG, TBG), transdermal kaum; Ethinylestradiol ist durch die 17α-Ethinylgruppe oral stabil und besonders lebertoxisch-aktiv.
- Indikationen: Hormonersatztherapie, Kontrazeption, Endometriose mit Dienogest, Hypogonadismus und Pubertätsinduktion, Lutealphasenunterstützung mit Progesteron, lokales Estriol bei Atrophie, Dranginkontinenz und rezidivierenden Zystitiden.
- VTE und Gestagenschutz: Hauptrisiken sind venöse Thromboembolien durch die hepatische Gerinnungsaktivierung und die Endometriumhyperplasie, weshalb Frauen mit Uterus systemisch nur Estrogen plus Gestagen erhalten.
- Kontraindikationen und Wechselwirkungen: Thrombophilie, estrogenabhängige Tumoren, schwere Lebererkrankungen und ungeklärte Blutungen; Enzyminduktoren senken die Spiegel, orale Estrogene erhöhen den Levothyroxinbedarf.
- Gestagen-Partialwirkungen: Norethisteron wirkt androgen, Dienogest antiandrogen, Progesteron antimineralocorticoid, Medroxyprogesteronacetat glucocorticoid; Tibolon vereint als Prodrug mehrere Qualitäten gewebsselektiv.
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Überblick
Estrogene und Gestagene sind die weiblichen Sexualsteroide und ihre synthetischen Analoga. Sie wirken als Agonisten an nukleären Rezeptoren und steuern so die Genexpression ihrer Zielgewebe. Estrogene lassen das Endometrium proliferieren, Gestagene transformieren es sekretorisch und begrenzen damit die Estrogenwirkung. Die Grundlagen liefern Hormonwirkung und Menstruationszyklus.
- Estrogene: natürlich (Estradiol, Estriol) oder synthetisch (Ethinylestradiol, oral metabolisch stabil).
- Gestagene: Progesteron und seine Derivate, 19-Nortestosteron-Derivate und das Spironolacton-Derivat Drospirenon. Sie unterscheiden sich vor allem in ihren Partialwirkungen.
- Einsatz: Hormonersatztherapie, Kontrazeption, Endometriose, Hypogonadismus, lokale Atrophie.
Typischer Vertreter ist Estradiol, das körpereigene Estrogen, dessen Leberwirkung vom Applikationsweg abhängt.
- Prinzip: Agonist an ERα und ERβ.
- Kinetik: oral hoher First-Pass (→ Estron), transdermal und vaginal ohne Leberpassage.
- Einsatz: Hormonersatztherapie, Hypogonadismus, auch in Kontrazeptiva.
- Besonderheit: bei vorhandenem Uterus systemisch nur mit Gestagen.
Vertreter
Estrogene unterscheiden sich nach Herkunft und metabolischer Stabilität, Gestagene nach ihrem Grundgerüst, das die Partialwirkungen bestimmt. Gemeinsam ist allen das Steroidgerüst und die Wirkung über Kernrezeptoren. Tibolon steht als gewebsselektives Steroid für sich.
Wirkmechanismus
Estrogene binden an ERα und ERβ, ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren. Der Rezeptor dimerisiert, bindet an estrogenresponsive Elemente der DNA und rekrutiert Koaktivatoren. ERα überwiegt in Endometrium, Brust, Leber und Knochen und vermittelt die Proliferation, ERβ (Ovar, Gefäße, ZNS) wirkt eher antiproliferativ.
Am Endometrium greifen beide Hormone ineinander:
- Estrogen: Proliferation von Drüsen und Stroma, Induktion des Progesteronrezeptors.
- Gestagen (Progesteronrezeptor PR-A, PR-B): sekretorische Transformation, ER-Expression ↓, 17β-HSD Typ 2 ↑ (Estradiol → schwächeres Estron).
Zusatz eines Gestagens zu jeder systemischen Estrogentherapie bei Frauen mit Uterus, damit die sekretorische Transformation Endometriumhyperplasie und -karzinom verhindert.
Weil das Steroidgerüst allen Sexual- und Corticosteroiden gemeinsam ist, binden Gestagene je nach Struktur auch an Androgen-, Mineralocorticoid- und Glucocorticoidrezeptor. Diese Partialwirkungen (agonistisch oder antagonistisch) prägen das klinische Profil eines Gestagens stärker als seine gestagene Potenz.
Wirkungen und Anwendung
Außerhalb des Genitale wirken Estrogene vor allem auf Leber, Knochen und Gefäße.
- Hepatische Estrogenwirkung: Synthese von Plasmaproteinen ↑, umso stärker, je höher die Konzentration in der Pfortader (oral, Ethinylestradiol): Gerinnungsfaktoren und Angiotensinogen ↑, Antithrombin und Protein S ↓.
- SHBG-Induktion: mehr sexualhormonbindendes Globulin bindet freies Testosteron (antiandrogener Effekt); analog steigen TBG und CBG.
- Lipide und Gefäße: LDL ↓, HDL ↑, oral Triglyceride ↑; NO-Freisetzung ↑.
- Knochen: RANKL ↓ → Osteoklastenaktivität ↓, Knochendichte bleibt erhalten.
- Indikationen: Hormonersatztherapie, Kontrazeption, Endometriose und Blutungsstörungen (Dienogest so wirksam wie GnRH-Analoga), Pubertätsinduktion und Hypogonadismus, Lutealphasenunterstützung mit vaginalem Progesteron.
- Lokales Estriol: vaginal bei Atrophie, Harninkontinenz mit überaktiver Blase und zur Prävention rezidivierender Zystitiden.
Pharmakokinetik
Der Applikationsweg entscheidet über das Ausmaß der Leberwirkung.
- Orales Estradiol: ausgeprägter First-Pass (Oxidation zu Estron, Konjugation), hohe Pfortaderkonzentration → starke hepatische Wirkung.
- Transdermal (Pflaster, Gel): umgeht die Leber, kaum Einfluss auf Gerinnung und SHBG.
- Estradiolvalerat: Ester-Prodrug, durch Esterasen zu Estradiol gespalten.
- Ethinylestradiol: die 17α-Ethinylgruppe blockiert sterisch die Oxidation der 17β-OH-Gruppe → oral stabil; Abbau über CYP3A4, enterohepatischer Kreislauf.
- Progesteron: oral nur mikronisiert ausreichend bioverfügbar (abends, sedierende Metaboliten), alternativ vaginal.
- Depot: Medroxyprogesteronacetat als Dreimonatsspritze.
Unerwünschte Wirkungen
Die Risiken folgen aus Leberwirkung und Proliferation; zum Gefäßverschluss selbst siehe Thrombose und Embolie.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Venöse Thromboembolie | Gerinnungsfaktoren ↑, Antithrombin ↓; oral > transdermal, Ethinylestradiol > Estradiol |
Sexualität |
Endometriumhyperplasie, -karzinom | unopponierte Proliferation ohne Gestagenschutz |
Sexualität |
Mammakarzinom (Risiko leicht ↑) | ERα-vermittelte Proliferation; unter Estrogen plus Gestagen stärker als unter Estrogen allein |
Sexualität · Gefäße |
Brustspannen, Übelkeit, Ödeme | Drüsenproliferation, Na⁺-Retention über Angiotensinogen ↑ |
Leber |
Cholestase, Gallensteine | Gallensäureexport ↓, lithogene Galle |
Sexualität |
Zwischenblutungen | gestagendominiertes, atrophes und fragiles Endometrium |
ZNS |
Stimmungstief, Müdigkeit | zentrale Gestagenwirkung, Progesteronmetaboliten am GABA-A-Rezeptor |
Haut · Stoffwechsel |
Akne, Hirsutismus, HDL ↓ | androgene Partialwirkung der 19-Nortestosteron-Derivate |
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Oral gelangt Estradiol über die Pfortader in hoher Konzentration zu den Hepatozyten und steigert dort die Synthese von Gerinnungsfaktoren, während Antithrombin und Protein S sinken. Transdermal erreicht es die Leber nur in systemischer, annähernd physiologischer Konzentration, die hepatische Estrogenwirkung bleibt gering. Deshalb wird bei Risikofaktoren wie Adipositas transdermal bevorzugt. Ethinylestradiol wirkt aus demselben Grund noch stärker prothrombotisch, weil es metabolisch stabil ist.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen leiten sich aus Gerinnung, Proliferation und hepatischem Abbau ab.
- Thromboembolie, Thrombophilie: frühere VTE, Faktor-V-Leiden, arterielle Ereignisse; Estrogene aktivieren die Gerinnung.
- Estrogenabhängige Tumoren: Mamma-, Endometriumkarzinom; Proliferationsreiz.
- Lebererkrankungen: schwere Funktionsstörung, Lebertumoren; hepatischer Abbau, cholestatische Wirkung.
- Ungeklärte Genitalblutung: kann ein Karzinom anzeigen.
- Levothyroxin: orale Estrogene induzieren TBG → freies T4 ↓, Mehrbedarf; TSH kontrollieren.
Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut induzieren CYP3A4 und senken Estrogen- und Gestagenspiegel: Zwischenblutungen, unzureichender Gestagenschutz, bei Kontrazeption Versagen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Gestagene unterscheiden sich weniger in der gestagenen Wirkung als in ihren Partialwirkungen; danach wählt man sie aus.
| Gestagen | androgen | antiandrogen | antimineralocorticoid | glucocorticoid |
|---|---|---|---|---|
| Progesteron | – | (+) | + | (+) |
| Dydrogesteron | – | (+) | (+) | – |
| Medroxyprogesteronacetat | (+) | – | – | + |
| Norethisteron | + | – | – | – |
| Dienogest | – | + | – | – |
| Drospirenon | – | + | + | – |
- Estradiol vs. Ethinylestradiol: Ethinylestradiol ist metabolisch stabil und wirkt um ein Vielfaches stärker auf die Leber (SHBG, Gerinnung). Daher nicht in der Hormonersatztherapie, wohl aber in Kontrazeptiva, wo sichere Ovulationshemmung und Zykluskontrolle zählen.
- Tibolon: Prodrug, dessen Metaboliten an Knochen, Vagina und Thermoregulation estrogen, am Endometrium gestagen und androgen wirken; daher ohne Gestagenzusatz, aber nicht bei erhöhtem Schlaganfallrisiko.
Teste dich
Aussage 1
Enzyminduktoren wie Carbamazepin oder Johanniskraut senken die Spiegel von Estrogenen und Gestagenen.
Sie induzieren CYP3A4; Folgen sind Zwischenblutungen, unzureichender Gestagenschutz und bei Kontrazeption Versagen.
Aussage 2
Norethisteron wirkt als 19-Nortestosteron-Derivat androgen, Dienogest dagegen antiandrogen.
Beide stammen vom 19-Nortestosteron ab, unterscheiden sich aber in der Partialwirkung am Androgenrezeptor.
Warum?
Aussage 4
Tibolon erfordert bei Frauen mit Uterus einen zusätzlichen Gestagenschutz.
Tibolon wirkt am Endometrium über seinen Metaboliten selbst gestagen und androgen und wird daher ohne Gestagenzusatz gegeben.
Aussage 5
Gestagene steigern die Expression des Estrogenrezeptors im Endometrium.
Gestagene senken die ER-Expression und induzieren die 17β-HSD Typ 2, die Estradiol zu Estron inaktiviert. Den Progesteronrezeptor induziert umgekehrt das Estrogen.
Wer bin ich?
Aussage 7
Die 17α-Ethinylgruppe macht Ethinylestradiol zum schwächeren hepatischen Estrogen im Vergleich zu Estradiol.
Die Ethinylgruppe blockiert den oxidativen Abbau; Ethinylestradiol ist dadurch metabolisch stabil und wirkt um ein Vielfaches stärker auf die Leber als Estradiol.
Aussage 8
Transdermales Estradiol beeinflusst Gerinnungsfaktoren und SHBG deutlich weniger als orales, weil der hepatische First-Pass entfällt.
Transdermal erreicht Estradiol die Leber nur in systemischer Konzentration, die hepatische Estrogenwirkung bleibt gering.
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