Glucocorticoide
Glucocorticoide wirken über den zytosolischen Glucocorticoidrezeptor und verändern die Genexpression: Die Transrepression von NF-κB und AP-1 trägt die breite antiinflammatorische Wirkung, die Transaktivierung viele Stoffwechsel-UAW. Im Kern stehen die Strukturmodifikationen, die Potenz, Mineralocorticoid-Anteil und Wirkdauer bestimmen, sowie die Suppression der HPA-Achse.
Dein roter Faden
- Einordnung: Glucocorticoide sind Cortisol-Analoga und Agonisten am zytosolischen Glucocorticoidrezeptor, einem ligandenaktivierten Transkriptionsfaktor.
- Mechanismus: Transrepression von NF-κB und AP-1 senkt Zytokine, COX-2 und Adhäsionsmoleküle; Transaktivierung bildet Annexin A1 und IκBα, aber auch Stoffwechselenzyme.
- Wirkungen und Indikationen: antiinflammatorisch, immunsuppressiv und permissiv für Katecholamine; Substitution bei NNR-Insuffizienz, entzündliche, allergische und Autoimmunerkrankungen, Hirnödem, Antiemese.
- Struktur und Potenz: Δ1-Doppelbindung, 6α-Methyl, 9α-Fluor und 16-Methyl verschieben Potenz und MR-Anteil; 11β-HSD2 schützt den MR vor Cortisol, 11β-HSD1 aktiviert Prednison.
- Kinetik: morgendliche Gabe nach dem zirkadianen Rhythmus, Abbau über CYP3A4, Ester für i.v.-Gabe, Depot und Haut.
- UAW: iatrogenes Cushing-Syndrom oberhalb der Cushing-Schwelle mit Osteoporose, Hyperglykämie, Infekten, Katarakt; Suppression der HPA-Achse erzwingt Ausschleichen.
- WW: NSAR erhöhen das Ulkusrisiko, CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren verändern die Spiegel, Diuretika verstärken die Hypokaliämie, Lebendimpfstoffe sind unter Immunsuppression kontraindiziert.
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Überblick
Glucocorticoide sind Agonisten am Glucocorticoidrezeptor (GR), einem ligandenaktivierten Transkriptionsfaktor. Sie leiten sich vom Cortisol der Zona fasciculata der Nebennierenrinde ab. Weil sie die Expression zahlreicher Gene verändern, wirken sie breiter antiinflammatorisch als jede andere Klasse, aber mit einer Latenz von Stunden (Grundlagen der Hormonwirkung).
- Breiter Angriff: hemmen die Entzündung oberhalb der Cyclooxygenase (Phospholipase A₂, Zytokine), anders als NSAR.
- Gluco- vs. Mineralocorticoid: Cortisol aktiviert GR und Mineralocorticoidrezeptor (MR); synthetische Analoga sind auf GR-Selektivität optimiert, Fludrocortison ist dagegen ein fast reines Mineralocorticoid.
- Substitution: physiologische Dosis als Ersatz bei NNR-Insuffizienz, ohne Cushing-UAW.
- Pharmakologische Dosierung: oberhalb des physiologischen Bedarfs, antiinflammatorisch und immunsuppressiv; UAW abhängig von Dosis und Dauer.
Typischer Vertreter ist Prednisolon, das Standard-Glucocorticoid der systemischen antiinflammatorischen Therapie.
- Prinzip: GR-Agonist; die Δ1-Doppelbindung steigert die Potenz gegenüber Cortisol etwa vierfach und senkt den MR-Anteil.
- Kinetik: oral gut bioverfügbar, Abbau über CYP3A4, biologische Wirkdauer mittellang.
- Einsatz: Exazerbationen, Schübe und akute Entzündungen bis zur Dauertherapie bei Autoimmunerkrankungen.
- Besonderheit: morgens einnehmen, nach längerer Therapie ausschleichen.
Vertreter
Alle Vertreter teilen das Pregnan-Grundgerüst mit 11β-Hydroxygruppe (bzw. 11-Ketogruppe als Prodrug) und wirken über denselben Rezeptor. Sie unterscheiden sich in GC-Potenz, Mineralocorticoid-Anteil und biologischer Wirkdauer, was die Indikation bestimmt.
Wirkmechanismus
Glucocorticoide wirken überwiegend genomisch, daher der verzögerte Wirkungseintritt.
- Bindung: Das lipophile Steroid diffundiert in die Zelle und bindet den zytosolischen GR; Hitzeschockproteine (HSP90) dissoziieren.
- Translokation: Der Ligand-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern.
- Transaktivierung: GR-Dimere binden an Glucocorticoid-responsive Elemente (GRE) → Synthese von Annexin A1 (hemmt Phospholipase A₂ → Prostaglandine und Leukotriene ↓, Eicosanoide) und IκBα (hält NF-κB im Zytosol), aber auch von Stoffwechselenzymen wie PEPCK (Glukoneogenese).
- Transrepression: GR-Monomere binden direkt an NF-κB und AP-1 → Transkription von IL-1, IL-6, TNF-α, COX-2, iNOS und Adhäsionsmolekülen ↓.
Die Transrepression trägt einen Großteil der antiinflammatorischen Wirkung, die Transaktivierung viele metabolische UAW. In hoher Dosis kommen nichtgenomische Effekte innerhalb von Minuten hinzu (Membraneffekte, membranständige GR), genutzt bei der Pulstherapie.
Der MR bindet Cortisol ebenso affin wie Aldosteron. Dass Cortisol trotz viel höherer Plasmaspiegel den renalen MR nicht ständig besetzt, verdankt sich der 11β-HSD2 (Lakritz hemmt sie → Pseudohyperaldosteronismus).
Isoenzym 1 (Leber, Fettgewebe) reduziert inaktive 11-Ketosteroide (Cortison, Prednison) zur 11β-Hydroxy-Wirkform. Isoenzym 2 (Niere, Kolon, Plazenta) oxidiert Cortisol zu Cortison und schützt so den MR.
- Δ1-Doppelbindung (Prednisolon): GC-Potenz ↑, MR-Anteil ↓, langsamerer Abbau.
- 6α-Methyl (Methylprednisolon): MR-Anteil weiter ↓.
- 9α-Fluor: GC- und MR-Wirkung ↑; ohne weitere Modifikation dominiert die MR-Wirkung (Fludrocortison).
- 16-Methyl (Dexamethason): hebt die MR-Wirkung auf; fluorierte Steroide werden plazentar schlechter inaktiviert und erreichen den Fetus (Lungenreifung).
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen folgen aus der Genregulation in fast allen Geweben.
- Stoffwechsel: Glukoneogenese ↑ und Insulinresistenz, Proteolyse in Muskel und Haut (Substrat), Fettumverteilung nach zentral.
- Antiinflammatorisch: Gefäßpermeabilität, Leukozytenmigration und Mediatorsynthese ↓.
- Immunsuppressiv: Lymphozyten und Eosinophile ↓ (Umverteilung, Apoptose), Neutrophile ↑ (Mobilisierung aus dem Knochenmark); Schemata bei den Immunsuppressiva.
- Permissiv: β-Rezeptor-Expression und Gefäßreaktivität auf Katecholamine ↑ → Hydrocortison bei septischem Schock mit anhaltendem Vasopressorbedarf.
- Substitution: NNR-Insuffizienz mit Hydrocortison, bei primärer Form plus Fludrocortison.
- Entzündlich, allergisch, autoimmun: Exazerbation bei Asthma, Schub bei CED, rheumatoide Arthritis, akuter Gichtanfall; lokal inhalativ und topisch.
- Weitere: peritumorales Hirnödem, Antiemese, fetale Lungenreifung, COVID-19 mit Sauerstoffbedarf, endokrine Orbitopathie (Hyperthyreose).
Pharmakokinetik
Die biologische Wirkdauer übersteigt die kurze Plasmahalbwertszeit, weil die veränderte Genexpression nachwirkt.
- Prodrugs: Prednison und Cortison werden erst durch hepatische 11β-HSD1 aktiviert; topisch und bei schwerer Leberinsuffizienz daher Prednisolon.
- Metabolismus: CYP3A4 (6β-Hydroxylierung), Konjugation, renale Ausscheidung der Metaboliten.
- Morgendliche Gabe: folgt dem zirkadianen Cortisolgipfel und supprimiert die Achse weniger als abendliche Gabe.
- Ester: wasserlösliche Phosphat- und Hemisuccinatester für die i.v.-Gabe, schwerlösliche Kristallsuspensionen (z. B. Triamcinolonacetonid) als intraartikuläres Depot, lipophile Ester für die Haut.
Unerwünschte Wirkungen
Lokale Anwendung und kurze Stoßtherapien sind gut verträglich; systemische UAW nehmen mit Dosis und Dauer zu. Das iatrogene Cushing-Syndrom ist die Summe der Langzeitfolgen pharmakologischer Dosen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Stoffwechsel · Haut |
Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Striae, Hautatrophie | Fettumverteilung, Proteolyse, Kollagensynthese ↓ |
Stoffwechsel |
Hyperglykämie, Steroiddiabetes | Glukoneogenese ↑, Insulinresistenz |
Knochen |
Osteoporose (Therapie), Wachstumshemmung | Osteoblasten ↓, intestinale Ca²⁺-Resorption ↓, GH-Achse gehemmt |
Muskel · Haut |
Myopathie, Wundheilungsstörung | Proteolyse, Fibroblastenfunktion ↓ |
Immunsystem |
Infektionen, maskierte Symptome | Immunsuppression, Fieber und Entzündungszeichen ↓ |
Auge |
Katarakt, Glaukom | subkapsuläre Linsentrübung, Abflusswiderstand im Trabekelwerk ↑ |
ZNS |
Euphorie, Schlafstörung, Psychose | GR im ZNS |
Gefäße · Niere |
Hypertonie, Ödeme, Hypokaliämie | MR-Restwirkung, v. a. Hydrocortison |
- Cushing-Schwelle: Tagesdosis (als Prednisolonäquivalent) knapp oberhalb der physiologischen Cortisolproduktion, ab der bei Dauertherapie Cushing-Symptome zu erwarten sind.
- Suppression der HPA-Achse: Exogene Glucocorticoide hemmen über negative Rückkopplung CRH und ACTH → Atrophie der NNR.
Nach längerer Therapie oberhalb der Cushing-Schwelle ist die eigene Cortisolbildung supprimiert; abruptes Absetzen oder Stress (Infekt, Operation) kann eine Addison-Krise auslösen. Daher ausschleichen und bei Stress die Dosis erhöhen (Stressdosis).
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Bei vitaler Indikation gibt es keine absolute Kontraindikation; die übrigen wiegt man gegen den Nutzen ab.
- Relative KI: aktive Infektionen (systemische Mykosen, Tuberkulose ohne Schutz), Ulkus, schlecht eingestellter Diabetes, Glaukom, schwere Osteoporose, Psychose in der Vorgeschichte.
- NSAR: Ulkus- und Blutungsrisiko deutlich ↑, weil der Prostaglandin-Schleimhautschutz fehlt und die Heilung verzögert ist → PPI-Schutz.
- CYP3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Cobicistat, Itraconazol, Clarithromycin): Spiegel ↑ → Cushing-Syndrom, auch bei lokal applizierten Glucocorticoiden. Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin): Wirkung ↓, bei Substitution Krisengefahr.
- Schleifendiuretika und Thiazide: additive Hypokaliämie, gefährlich bei Herzglykosiden.
- Antidiabetika: Blutzucker ↑ → engmaschig kontrollieren, Therapie anpassen.
- Lebendimpfstoffe: unter immunsuppressiver Dosis kontraindiziert (Vermehrung des Impfvirus); Totimpfstoffe wirken schwächer.
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- Die Kombination erhöht das Risiko für Ulzera und Blutungen deutlich, weil NSAR den prostaglandinvermittelten Schleimhautschutz hemmen und Glucocorticoide die Heilung verzögern. Kurzfristig ist Paracetamol die bessere Wahl; ist ein NSAR nötig, dann mit PPI-Schutz und ärztlicher Rücksprache.
- Gelbfieber ist ein Lebendimpfstoff, unter immunsuppressiver Glucocorticoiddosis kann sich das Impfvirus vermehren. Die Impfung muss ärztlich abgeklärt werden und ist je nach Dosis kontraindiziert.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Äquivalenzdosis ist die Dosis eines Glucocorticoids, die antiinflammatorisch einer Referenzmenge Cortisol entspricht. Die Tabelle gibt sie als relative Potenz an (Hydrocortison = 1).
| Wirkstoff | rel. GC-Potenz | MR-Wirkung | biologische Wirkdauer | typischer Einsatz |
|---|---|---|---|---|
| Hydrocortison | 1 | deutlich | kurz (8 bis 12 h) | Substitution, septischer Schock |
| Prednisolon, Prednison | 4 | gering | mittel (12 bis 36 h) | systemische Standardtherapie |
| Methylprednisolon | 5 | sehr gering | mittel | i.v. hochdosiert |
| Dexamethason | 25 bis 30 | keine | lang (36 bis 72 h) | Hirnödem, Antiemese, COVID-19 |
| Fludrocortison | etwa 10 | sehr stark | mittel | Mineralocorticoid-Ersatz |
Antwort anzeigen
Hydrocortison ist das physiologische Cortisol: Seine kurze Wirkdauer erlaubt, mit zwei bis drei Gaben den zirkadianen Rhythmus nachzuahmen, und sein MR-Anteil trägt zum Ersatz bei. Dexamethason ist hochpotent, lang wirksam und ohne MR-Wirkung, verursacht also keine Natrium- und Wasserretention, die ein Ödem verstärken würde. Zur Substitution wäre es ungeeignet, weil es die Achse durchgehend supprimiert.
Teste dich
Aussage 1
Die morgendliche Einnahme supprimiert die HPA-Achse weniger als eine abendliche Gabe.
Die Gabe am Morgen folgt dem physiologischen Cortisolgipfel und stört die nächtliche ACTH-Ausschüttung weniger.
Aussage 2
Dexamethason hat eine stärkere mineralocorticoide Wirkung als Hydrocortison.
Die 16-Methylgruppe hebt die MR-Wirkung von Dexamethason auf; Hydrocortison hat dagegen eine deutliche mineralocorticoide Wirkung.
Zuordnen
Warum?
Aussage 5
Die 11β-HSD2 in der Niere oxidiert Cortisol zu Cortison und schützt so den Mineralocorticoidrezeptor.
Der MR bindet Cortisol ebenso affin wie Aldosteron; erst die Inaktivierung durch 11β-HSD2 macht ihn aldosteronselektiv.
Aussage 6
Prednison ist ein Prodrug, das durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 in der Leber zu Prednisolon aktiviert wird.
Prednison trägt eine 11-Ketogruppe und wird durch hepatische 11β-HSD1 zur 11β-Hydroxy-Wirkform Prednisolon reduziert.
Lückentext
Wer bin ich?
Aussage 9
Glucocorticoide hemmen die Prostaglandinbildung vor allem durch direkte Hemmung des COX-1-Enzyms.
Glucocorticoide hemmen indirekt: Annexin A1 hemmt die Phospholipase A₂, und die COX-2-Expression wird per Transrepression gesenkt. Die direkte COX-Hemmung ist das Prinzip der NSAR.
Prüferin fragt
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