GnRH-Analoga und -Antagonisten
GnRH-Superagonisten und GnRH-Antagonisten schalten die gonadotrope Achse ab und bewirken so eine reversible medikamentöse Kastration. Der Kern: Warum ein Daueragonist hemmt, was das Flare-up bedeutet und wann man deshalb den Antagonisten wählt.
Dein roter Faden
- Einordnung: GnRH-Analoga und -Antagonisten wirken am Gq-gekoppelten GnRH-Rezeptor der Hypophyse und bewirken eine reversible medikamentöse Kastration.
- Pulsatilität: Physiologisch stimuliert nur pulsatiles GnRH die LH- und FSH-Freisetzung, kontinuierliche Stimulation desensibilisiert den Rezeptor.
- Superagonisten: D-Aminosäure an Position 6 und modifizierter C-Terminus geben Stabilität und Affinität; nach einem Flare-up mit Hormonanstieg folgt die Abschaltung nach zwei bis vier Wochen.
- Antagonisten: kompetitive Blockade mit Wirkeintritt in Stunden und ohne Flare; Cetrorelix, Ganirelix und Degarelix sind Peptide, Relugolix ist oral.
- Indikationen: Prostatakarzinom, prämenopausales Mammakarzinom, Endometriose und Myome, Pubertas praecox, Verhinderung des LH-Peaks und Agonist-Trigger in der IVF.
- UAW: Sexualhormonmangel mit Hitzewallungen, Knochenverlust, metabolischen Effekten und QT-Verlängerung; Flare-Schutz durch Antiandrogen, Add-back-Therapie gegen Mangelsymptome.
- KI und WW: Schwangerschaft, vorbestehende Osteoporose, QT-verlängernde Arzneistoffe; Relugolix mit P-gp- und CYP3A-Wechselwirkungen.
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Überblick
GnRH-Analoga und -Antagonisten wirken am GnRH-Rezeptor der gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Sie schalten die gonadotrope Achse (GnRH → LH/FSH → Testosteron bzw. Estradiol) ab. Dafür gibt es zwei Wege: Superagonisten desensibilisieren den Rezeptor nach einer anfänglichen Stimulation, Antagonisten blockieren ihn sofort. Die Physiologie der Achse steht unter Hypothalamus- und Hypophysenhormone.
- GnRH-Superagonisten: stabilisierte GnRH-Peptide mit höherer Affinität und längerer Wirkung als GnRH. Die Dauerstimulation führt nach einem Flare zur Abschaltung.
- Antagonisten: peptidisch (s.c.) oder nichtpeptidisch (oral), kompetitiv, ohne Flare.
- Gemeinsames Ergebnis: Sexualhormonmangel bis auf Kastrationsniveau, nach Absetzen reversibel.
- Haupteinsätze: Prostatakarzinom, prämenopausales Mammakarzinom, Endometriose und Myome, Pubertas praecox, assistierte Reproduktion.
Typischer Vertreter ist der Depot-Superagonist Leuprorelin.
- Prinzip: GnRH-Analogon mit D-Leu⁶ und Pro⁹-Ethylamid; Daueragonismus → Down-Regulation, LH, FSH und Sexualsteroide ↓ nach zwei bis vier Wochen.
- Kinetik: oral unwirksam; PLGA-Mikropartikel als Depot über einen bis mehrere Monate (s.c. oder i.m.).
- Einsatz: Prostatakarzinom, Endometriose, Uterusmyome, Pubertas praecox, prämenopausales Mammakarzinom.
- Besonderheit: Flare-up in den ersten Wochen, beim Prostatakarzinom daher anfangs Antiandrogenschutz.
Vertreter
Die Vertreter sind Analoga des Dekapeptids GnRH. Nur Relugolix ist ein kleines, nichtpeptidisches Molekül. Man unterscheidet sie nach Wirkqualität (Agonist oder Antagonist) und Applikation: Depot-Agonisten für die Langzeitsuppression, kurz wirksame Antagonisten in der Reproduktionsmedizin, Degarelix und Relugolix beim Prostatakarzinom.
Wirkmechanismus
Der GnRH-Rezeptor ist ein Gq/11-gekoppelter Rezeptor auf den gonadotropen Zellen.
- Bindung: GnRH oder Superagonist aktiviert den GnRH-Rezeptor (Gq/11).
- Signal: PLCβ → IP₃ (intrazelluläres Ca²⁺ ↑) und DAG (PKC).
- Effekt: Exozytose und Synthese von LH und FSH → Testosteron bzw. Estradiol in den Gonaden.
Die Hypophyse antwortet nur auf pulsatile Reize. Ein dauerhaft anwesender Agonist stimuliert zunächst, dann wird der Rezeptor entkoppelt, internalisiert und vermindert exprimiert: Die gonadotropen Zellen werden refraktär, LH und FSH fallen ab.
Diese Anfangsstimulation ist das Flare-up-Phänomen: In den ersten ein bis zwei Wochen steigen LH, FSH und Sexualsteroide vorübergehend an, erst danach fallen sie auf Kastrationsniveau.
Pulsatiles GnRH stimuliert die Hypophyse, kontinuierliches hemmt sie. Superagonisten nutzen dieses Paradox, Antagonisten blockieren direkt.
Struktur und Wirkung: Superagonisten tragen an Position 6 eine D-Aminosäure. Sie schützt vor Endopeptidasen und stabilisiert die bioaktive β-Schleife. Dazu kommt meist ein Ethylamid oder Azaglycinamid statt Gly¹⁰-NH₂, daher die höhere Affinität und längere Halbwertszeit.
Antagonisten besetzen den Rezeptor kompetitiv ohne Aktivierung: LH und FSH sinken innerhalb von Stunden, ohne Flare. Cetrorelix, Ganirelix und Degarelix sind an mehreren Positionen mit D- und unnatürlichen Aminosäuren modifiziert. Relugolix ist nichtpeptidisch und daher oral bioverfügbar.
Wirkungen und Anwendung
Alle Anwendungen beruhen auf dem Entzug der Sexualsteroide oder auf der Kontrolle des LH-Peaks.
- Medikamentöse Kastration: Testosteron bzw. Estradiol auf Kastrationsniveau, anders als die Orchiektomie reversibel.
- Prostatakarzinom: Androgendeprivation als Basis der Hormontherapie (Prinzipien der Tumortherapie), mit Agonisten, Degarelix oder Relugolix.
- Prämenopausales Mammakarzinom: Ovarialsuppression (z. B. Goserelin), kombiniert mit Tamoxifen oder Aromatasehemmer.
- Endometriose und Uterusmyome: Estrogenentzug lässt Herde und Myome schrumpfen. Bei Endometriose nach operativer Diagnosesicherung Erstlinie, sonst Zweitlinie, wegen des Estrogenmangels meist auf etwa sechs Monate begrenzt (Zyklusstörungen und Endometriose). Relugolix als Fixkombination mit Add-back auch längerfristig.
- Pubertas praecox centralis: Depot-Agonisten bremsen die vorzeitig aktivierte Achse.
- Assistierte Reproduktion: Cetrorelix oder Ganirelix verhindern den vorzeitigen LH-Peak, Triptorelin dient als Agonist-Trigger der Ovulation (Gonadotropine und Ovulationsauslösung).
Pharmakokinetik
Als Peptide werden fast alle Vertreter im Gastrointestinaltrakt abgebaut. Sie müssen daher parenteral oder nasal gegeben werden.
- Implantat: Goserelin, Buserelin als PLGA-Stäbchen s.c., das Polymer hydrolysiert langsam.
- Mikropartikel: Leuprorelin, Triptorelin in PLGA-Mikrosphären, Freisetzung über Wochen bis Monate.
- Nasal: Buserelin, geringe Bioverfügbarkeit, mehrmals täglich.
- Degarelix: bildet an der Injektionsstelle ein Gel-Depot.
- Cetrorelix, Ganirelix: kurz wirksam, tägliche Selbstinjektion s.c.
- Relugolix: oral einmal täglich, Substrat von P-gp und CYP3A; nach Absetzen erholt sich Testosteron schneller als nach Depot-Agonisten.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle unerwünschten Wirkungen folgen aus dem gewollten Sexualhormonmangel und sind damit Klasseneffekte.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Hitzewallungen, Schwitzen | Steroidmangel stört die hypothalamische Thermoregulation |
Sexualität |
Libidoverlust, erektile Dysfunktion, vaginale Trockenheit | Testosteron- bzw. Estrogenmangel |
Knochen |
Knochendichteverlust | Estrogenmangel (beim Mann aus Testosteron aromatisiert) → Osteoklasten ↑ |
Stoffwechsel |
Gewichtszunahme, Insulinresistenz, Dyslipidämie, kardiovaskuläres Risiko ↑ | Androgenmangel: Fettmasse ↑, Muskelmasse ↓ |
Herz |
QT-Verlängerung | Testosteronmangel verlängert die ventrikuläre Repolarisation |
ZNS |
depressive Verstimmung | Sexualsteroide im ZNS ↓ |
Knochen · Blase |
Flare-Symptome: Knochenschmerz, Harnverhalt, Rückenmarkkompression | initialer Testosteronanstieg, nur Agonisten |
Haut |
Lokalreaktionen | Degarelix-Depot; peptidische Antagonisten setzen teils Histamin frei |
Beim Prostatakarzinom schützt ein Antiandrogen, kurz vor dem Agonisten begonnen und einige Wochen fortgeführt, vor der Flare-Symptomatik. Den Knochenverlust überwacht man und behandelt ihn wie eine Osteoporose.
Niedrig dosiertes Estrogen plus Gestagen zusätzlich zum GnRH-Analogon: Estradiol steigt so weit, dass Hitzewallungen und Knochenverlust abnehmen, bleibt aber unter der Schwelle, die Endometrioseherde und Myome stimuliert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus dem Hormonentzug, Wechselwirkungen vor allem aus der QT-Verlängerung.
- Schwangerschaft und Stillzeit: Risiko für den Fetus; vor Beginn ausschließen und bis zur Suppression nichthormonell verhüten, weil im Flare noch eine Ovulation möglich ist.
- Vorbestehende Osteoporose: relative KI, weil der Knochenverlust zunimmt; nur mit Knochendichtekontrolle, Add-back oder antiresorptiver Therapie.
- Ungeklärte vaginale Blutung: könnte eine maligne Ursache verdecken.
- QT-verlängernde Arzneistoffe, Long-QT-Syndrom: additive Repolarisationsstörung.
- Relugolix: P-gp-Inhibitoren erhöhen, kombinierte P-gp- und CYP3A-Induktoren (Rifampicin) senken die Spiegel.
- Peptidische Vertreter: keine relevanten CYP-Wechselwirkungen.
Androgendeprivation plus Klasse-III-Antiarrhythmika, Makrolide, Antipsychotika oder Citalopram erhöht das Risiko für Torsade de pointes. Vorher EKG sowie K⁺ und Mg²⁺ kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Agonist und Antagonist erreichen dasselbe Ziel, unterscheiden sich aber im Weg dorthin. Der Antagonist wirkt sofort und ohne Flare: beim Prostatakarzinom ein Vorteil bei hoher Tumorlast oder drohender Rückenmarkkompression, in der IVF ein Vorteil, weil man ihn nur an wenigen Tagen braucht.
| Merkmal | Superagonist | Antagonist |
|---|---|---|
| Mechanismus | Daueragonismus → Desensibilisierung | kompetitive Blockade |
| Wirkeintritt | zwei bis vier Wochen | Stunden bis wenige Tage |
| Flare | ja, Antiandrogenschutz | nein |
| Applikation | Depot über Monate, nasal | täglich s.c., monatliches Depot (Degarelix), oral (Relugolix) |
| Erholung nach Absetzen | langsam (Depot) | rasch (Cetrorelix, Relugolix) |
Antwort anzeigen
Cetrorelix oder Ganirelix unterdrücken den vorzeitigen LH-Peak sofort und nur in den Tagen, in denen er droht, ohne Flare und ohne wochenlange Vorlaufzeit. Weil die Hypophyse dabei nicht desensibilisiert ist, verdrängt eine einmalige Gabe von Triptorelin den Antagonisten und löst einen kurzen endogenen LH-Anstieg aus. Dieser Trigger senkt das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms gegenüber hCG, weil die LH-Aktivität nur kurz anhält. Unter einem Daueragonisten ginge das nicht, die Hypophyse wäre refraktär.
Teste dich
Aussage 1
Die Add-back-Therapie hebt Estradiol wieder auf Normalniveau, um die Wirkung auf die Endometrioseherde zu verstärken.
Add-back hebt Estradiol nur so weit an, dass Hitzewallungen und Knochenverlust abnehmen, und hält es unter der Schwelle, die die Herde stimuliert.
Aussage 2
Die kontinuierliche Gabe eines GnRH-Superagonisten senkt nach einem anfänglichen Anstieg die LH-Freisetzung.
Dauerstimulation führt nach dem Flare-up zu Entkopplung, Internalisierung und verminderter Expression des Rezeptors, die Hypophyse wird refraktär.
Wer bin ich?
Aussage 4
Relugolix kann oral gegeben werden, weil es kein Peptid ist.
Relugolix ist ein nichtpeptidisches kleines Molekül und wird nicht im Gastrointestinaltrakt abgebaut wie die peptidischen Vertreter.
Zuordnen
Warum?
Aussage 7
Degarelix führt in den ersten Wochen zu einem vorübergehenden Testosteronanstieg.
Degarelix ist ein Antagonist und blockiert sofort ohne Flare. Den Testosteronanstieg zu Beginn verursachen nur Superagonisten wie Leuprorelin.
Reihenfolge
Aussage 9
Der GnRH-Rezeptor ist Gs-gekoppelt und steigert in den gonadotropen Zellen das cAMP.
Der GnRH-Rezeptor ist Gq/11-gekoppelt: PLCβ bildet IP₃ (Ca²⁺ ↑) und DAG (PKC).
Aussage 10
Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern.
Testosteronmangel verlängert die ventrikuläre Repolarisation; zusammen mit QT-verlängernden Arzneistoffen steigt das Risiko für Torsade de pointes.
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