Gonadotropine und Ovulationsauslösung
Gonadotropine (FSH, LH, hCG, hMG) ersetzen oder übersteigen die hypophysäre Stimulation der Gonaden. Den Kern bilden die FSH-getriebene Follikelreifung, die Ovulationsauslösung mit hCG, die Stimulationsprotokolle der assistierten Reproduktion und das ovarielle Hyperstimulationssyndrom.
Dein roter Faden
- Einordnung: Gonadotropine (FSH, LH, hCG, hMG) sind Glykoproteinhormone, rekombinant oder urinär, eingesetzt zur Ovulationsinduktion, zur kontrollierten ovariellen Stimulation und beim hypogonadotropen Hypogonadismus.
- Mechanismus: FSH- und LH/CG-Rezeptor sind Gs-gekoppelt, cAMP und PKA induzieren Aromatase und Steroidsynthese nach dem Zwei-Zell-zwei-Gonadotropin-Prinzip.
- Follikelreifung: exogenes FSH hält den Spiegel über der Schwelle und hebt die Monofollikularität auf, vorsichtig bei der Ovulationsinduktion, gezielt multifollikulär bei der KOS.
- Auslösung: hCG bindet den LH-Rezeptor, wirkt dank glykosyliertem CTP deutlich länger als LH und ersetzt den LH-Peak, Ovulation nach etwa 36 Stunden.
- Protokolle: GnRH-Agonist oder -Antagonist verhindert den vorzeitigen LH-Peak, danach Lutealphasenunterstützung mit Progesteron.
- UAW: OHSS durch VEGF aus vielen Corpora lutea nach hCG, Mehrlinge, Thromboembolien, Lokalreaktionen. Der GnRH-Agonist-Trigger im Antagonistenprotokoll senkt das OHSS-Risiko.
- Kontraindikationen: hormonabhängige Tumoren, Ovarialzysten, primäre Ovarialinsuffizienz als fehlende Wirkgrundlage, kaum pharmakokinetische Wechselwirkungen.
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Überblick
Gonadotropine sind Glykoproteinhormone, die über FSH- und LH-Rezeptoren Follikelreifung und Ovulation steuern, beim Mann die Spermatogenese. Therapeutisch eingesetzt werden FSH (Follikelreifung), LH und hCG (LH-Aktivität, Ovulationsauslösung) sowie hMG (humanes Menopausengonadotropin, FSH- plus LH-Aktivität). Den physiologischen Regelkreis beschreiben Menstruationszyklus und Hypothalamus- und Hypophysenhormone.
- Rekombinant vs. urinär: rekombinante Präparate (CHO-Zellen) sind rein und chargenkonstant, urinäre (aus dem Urin postmenopausaler Frauen bzw. Schwangerer) enthalten Fremdprotein und schwankende LH-Aktivität.
- Ovulationsinduktion: Stimulation bei Anovulation mit dem Ziel eines einzigen sprungreifen Follikels (monofollikulär), Konzeption durch Verkehr oder Insemination.
- Kontrollierte ovarielle Stimulation (KOS): gezielt multifollikuläre Reifung, um für IVF/ICSI mehrere Eizellen zu gewinnen.
- Orale Alternative: bei PCOS wird zuerst oral induziert, mit Clomifen oder Letrozol; Gonadotropine folgen bei Versagen.
Typischer Vertreter ist das rekombinante FSH Follitropin alfa.
- Prinzip: rekombinantes humanes FSH (α- und β-Untereinheit), Agonist am FSH-Rezeptor der Granulosa- und Sertolizellen
- Kinetik: s.c. täglich per Fertigpen, Halbwertszeit etwa ein Tag
- Einsatz: Ovulationsinduktion, KOS für IVF/ICSI, mit hCG zur Induktion der Spermatogenese
- Besonderheit: Biosimilars im Handel, Dosis individuell nach Ultraschall und Estradiol gesteuert
Vertreter
Alle Vertreter sind Heterodimere mit gemeinsamer α-Untereinheit, die β-Untereinheit bestimmt den Rezeptor. Unterschieden wird nach Aktivität (FSH, LH oder beides), Herkunft und Wirkdauer.
Wirkmechanismus
FSH-Rezeptor (Granulosa-, Sertolizellen) und LH/CG-Rezeptor (Theka-, Granulosa-, Leydigzellen) sind Gs-gekoppelte Rezeptoren. Über Adenylatcyclase und cAMP induziert die PKA steroidogene Enzyme und Proliferation. Im Ovar arbeiten beide Gonadotropine zusammen (Zwei-Zell-zwei-Gonadotropin-Prinzip):
- LH an Thekazellen: Androgensynthese (Androstendion) → Diffusion zur Granulosa.
- FSH an Granulosazellen: Aromatase-Induktion → Estradiol, Proliferation, Expression von LH-Rezeptoren.
- Selektion: steigendes Estradiol senkt FSH, nur der Follikel mit der niedrigsten FSH-Schwelle überlebt → Monofollikularität.
- LH-Peak: Wiederaufnahme der Meiose, Ovulation, Luteinisierung zum Corpus luteum.
Exogenes FSH hält den Spiegel über der Schwelle und öffnet das Selektionsfenster: Je höher und länger, desto mehr Follikel reifen. Die Ovulationsinduktion steigert deshalb vorsichtig, die KOS nutzt den Effekt gezielt.
Einmalgabe von hCG (oder einem GnRH-Agonisten), sobald die Leitfollikel reif sind. hCG bindet denselben Rezeptor wie LH, ersetzt den LH-Peak, und die Ovulation folgt nach etwa 36 Stunden, so dass Punktion oder Insemination planbar werden.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikation folgt dem Defekt: fehlende oder unzureichende hypophysäre Stimulation bei funktionsfähiger Gonade.
- Anovulatorische Infertilität: PCOS nach Versagen der oralen Induktion (Zyklusstörungen) und hypogonadotrope Amenorrhö, hier FSH plus LH, weil ohne LH kein Androgensubstrat für die Estradiolbildung entsteht.
- Assistierte Reproduktion (IVF/ICSI): KOS mit FSH oder hMG, ein GnRH-Agonist oder -Antagonist verhindert den vorzeitigen LH-Peak (langes Agonistenprotokoll vs. bevorzugtes Antagonistenprotokoll).
- Lutealphasenunterstützung: nach Hypophysensuppression und Follikelpunktion ist die Gelbkörperfunktion gestört, daher Progesteron (Estrogene und Gestagene).
- Hypogonadotroper Hypogonadismus beim Mann: hCG steigert über Leydigzellen das intratestikuläre Testosteron, FSH ergänzt an Sertolizellen die Spermatogenese (Hypophysenerkrankungen).
Pharmakokinetik
Als Proteine werden Gonadotropine parenteral gegeben, meist s.c. per Pen zur Selbstinjektion. Abbau proteolytisch und renal, ohne CYP-Beteiligung.
- Glykosylierung bestimmt die Wirkdauer: endständige Sialinsäuren schützen vor hepatischer Clearance über den Asialoglykoprotein-Rezeptor.
- hCG vs. LH: hCG trägt am C-Terminus der β-Kette ein zusätzliches, stark O-glykosyliertes Peptid (CTP) → Halbwertszeit über einen Tag statt weniger Stunden bei LH, daher reicht eine Einmalgabe als Trigger.
- Corifollitropin alfa: FSH-β mit angehängtem CTP des hCG → Halbwertszeit mehrere Tage, eine Injektion ersetzt die täglichen FSH-Gaben der ersten Stimulationswoche.
Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigsten UAW sind die Kehrseite der gewollten Wirkung: zu viele Follikel.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Sexualität |
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom | viele Corpora lutea unter hCG → VEGF ↑ → Kapillarleck |
Schwangerschaft |
Mehrlingsschwangerschaft | mehrere Follikel springen, v. a. bei Ovulationsinduktion mit Verkehr oder Insemination |
Blut |
Thromboembolien | hohes Estradiol plus Hämokonzentration beim OHSS |
Sexualität |
Ovarialtorsion, Unterbauchschmerz | stark vergrößerte Ovarien |
Haut |
Lokalreaktionen | Rötung, Schmerz an der Einstichstelle, eher bei urinären Präparaten (Fremdprotein) |
Iatrogene, hCG-getriggerte Überreaktion stimulierter Ovarien: VEGF-vermittelte Gefäßpermeabilität verschiebt Flüssigkeit in den dritten Raum (Aszites, Hämokonzentration, Oligurie). Risikofaktoren sind PCOS, junges Alter, viele Follikel und hohes Estradiol.
Das OHSS beginnt typischerweise nach dem Trigger und verlängert sich bei Eintritt einer Schwangerschaft, weil endogenes hCG den Reiz aufrechterhält.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Gonadotropine brauchen eine reaktionsfähige Gonade und stimulieren hormonsensibles Gewebe, daraus folgen die Kontraindikationen.
- Hormonabhängige Tumoren: Ovarial-, Endometrium-, Mammakarzinom, Tumoren von Hypothalamus und Hypophyse, weil Estradiol bzw. Gonadotropine proliferativ wirken.
- Ovarialzysten oder -vergrößerung (nicht durch PCOS): weitere Stimulation erhöht Ruptur- und Torsionsrisiko.
- Primäre Ovarialinsuffizienz: keine stimulierbaren Follikel, endogenes FSH ist ohnehin hoch → keine Wirkgrundlage.
- Weitere: ungeklärte vaginale Blutungen, bestehende Schwangerschaft, Fehlbildungen, die eine Schwangerschaft ausschließen.
- Wechselwirkungen: pharmakokinetisch kaum (kein CYP), pharmakodynamisch verstärken Clomifen oder Letrozol die ovarielle Antwort, nach Downregulation mit GnRH-Agonisten steigt der FSH-Bedarf.
Exogenes hCG ist noch etwa zehn Tage nach der Gabe im Urin nachweisbar. Ein früher Test fällt deshalb falsch positiv aus.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Zwei Entscheidungen prägen jedes Protokoll: welche Aktivität die Reifung treibt und womit ausgelöst wird.
| Option | Prinzip | Vorteil | Nachteil |
|---|---|---|---|
| Follitropin alfa | reines FSH | rein, chargenkonstant | LH nur endogen |
| Menotropin (hMG) | FSH + LH-Aktivität (v. a. hCG-Anteil) | LH-Aktivität bei supprimierter Hypophyse | urinär, Fremdprotein |
| hCG-Trigger | lang wirkende LH-Aktivität | stabiler Gelbkörper, Frischtransfer | OHSS-Risiko ↑ |
| GnRH-Agonist-Trigger | kurzer endogener LH/FSH-Schub | OHSS-Risiko stark ↓ | nur im Antagonistenprotokoll, Lutealphase insuffizient |
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Im Antagonistenprotokoll ist die Hypophyse nicht desensibilisiert, der Agonist setzt einen kurzen Schub endogenes LH und FSH frei. Das reicht zur Eizellreifung, hält aber nur etwa einen Tag an, die Corpora lutea gehen rasch zugrunde und VEGF bleibt niedrig. Im langen Protokoll sind die GnRH-Rezeptoren herunterreguliert, ein Flare bleibt aus. Preis ist eine insuffiziente Lutealphase, daher intensive Progesterongabe oder Einfrieren aller Embryonen.
Teste dich
Aussage 1
Das OHSS entsteht durch VEGF aus zahlreichen Corpora lutea, das die Gefäßpermeabilität erhöht.
Unter hCG bilden die vielen Gelbkörper VEGF, das Kapillarleck verschiebt Flüssigkeit in den dritten Raum.
Aussage 2
Corifollitropin alfa ist ein lang wirksames LH-Analogon, das als Trigger eingesetzt wird.
Corifollitropin alfa ist ein lang wirksames FSH (FSH-β mit CTP des hCG). Eine Injektion ersetzt die täglichen FSH-Gaben der ersten Stimulationswoche. Als Trigger dient hCG.
Aussage 3
Ein GnRH-Agonist-Trigger ist nur im Antagonistenprotokoll möglich.
Nur bei nicht desensibilisierter Hypophyse löst der Agonist einen endogenen LH/FSH-Schub aus. Im langen Agonistenprotokoll sind die Rezeptoren herunterreguliert.
Lückentext
Reihenfolge
Warum?
Aussage 7
FSH- und LH-Rezeptor sind Gs-gekoppelte Rezeptoren, deren Aktivierung cAMP erhöht.
Beide aktivieren über Gs die Adenylatcyclase, cAMP und PKA induzieren steroidogene Enzyme wie die Aromatase.
Aussage 8
Bei primärer Ovarialinsuffizienz sind Gonadotropine besonders wirksam, weil das endogene FSH fehlt.
Bei primärer Ovarialinsuffizienz ist das endogene FSH hoch und es gibt keine stimulierbaren Follikel. Es fehlt die Wirkgrundlage, daher ist sie eine Kontraindikation.
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