Vasopressin und Analoga
Vasopressin (ADH) und seine Analoga Desmopressin und Terlipressin wirken über V1-Rezeptoren vasokonstriktorisch und über V2-Rezeptoren antidiuretisch. Kern der Seite ist die Rezeptorselektivität: Sie bestimmt Indikation und unerwünschte Wirkungen, vor allem die Hyponatriämie.
Dein roter Faden
- Einordnung: Vasopressin ist ein Nonapeptid aus dem Hypophysenhinterlappen; Argipressin, Desmopressin und Terlipressin unterscheiden sich vor allem in der Rezeptorselektivität.
- V1 vs. V2: V1 koppelt an Gq und führt über IP₃ und Ca²⁺ zur Vasokonstriktion, V2 an Gs und führt über cAMP und PKA zum Einbau von Aquaporin-2 und zur endothelialen Freisetzung von vWF und Faktor VIII.
- Selektivität: Desmopressin ist durch Desaminierung und D-Arginin V2-selektiv und lange wirksam, Argipressin wirkt V1 und V2 mit sehr kurzer Halbwertszeit, Terlipressin ist ein V1-betontes Prodrug mit Depoteffekt.
- Indikationen: Desmopressin bei zentralem Diabetes insipidus, Enuresis, nächtlicher Polyurie, mildem vWS und leichter Hämophilie A; Argipressin ergänzend zu Noradrenalin im vasoplegischen Schock; Terlipressin bei Varizenblutung und hepatorenalem Syndrom mit Albumin.
- UAW aus dem Mechanismus: Hyponatriämie bis zur Wasserintoxikation über V2, Ischämien über V1, Tachyphylaxie bei wiederholter Faktorfreisetzung.
- KI und WW: Hyponatriämie, Polydipsie, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz sind kontraindiziert; SSRI, Carbamazepin, Thiazide, Opioide und NSAR verstärken das Hyponatriämierisiko, daher Natrium kontrollieren.
- Gegenspieler: Vaptane blockieren den V2-Rezeptor, fördern die Aquarese und behandeln die Hyponatriämie.
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Überblick
Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) ist ein Nonapeptid aus den Nuclei supraopticus und paraventricularis. Es wird im Hypophysenhinterlappen gespeichert und bei steigender Plasmaosmolalität oder Volumenmangel freigesetzt (Hypothalamus- und Hypophysenhormone). Über V1-Rezeptoren wirkt es vasokonstriktorisch, über V2-Rezeptoren antidiuretisch. Die Analoga unterscheiden sich vor allem darin, welchen Rezeptor sie bevorzugen, und das legt ihre Indikation fest.
- Argipressin: körpereigenes Arginin-Vasopressin (AVP), V1 und V2 → Vasopressor im Schock.
- Desmopressin: V2-selektiv → Antidiurese und Faktorfreisetzung ohne relevante Vasokonstriktion.
- Terlipressin: V1-betontes Prodrug → Splanchnikusvasokonstriktion bei portaler Hypertension.
Der typische Vertreter ist Desmopressin, das mit Abstand am häufigsten eingesetzte Analogon.
- Prinzip: selektiver V2-Agonist → Aquaporin-2-Einbau im Sammelrohr, endotheliale Freisetzung von vWF und Faktor VIII.
- Kinetik: oral, sublingual, nasal oder parenteral; oral sehr geringe Bioverfügbarkeit; überwiegend renal unverändert eliminiert.
- Einsatz: zentraler Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie bei nächtlicher Polyurie, mildes von-Willebrand-Syndrom und leichte Hämophilie A.
- Besonderheit: Hyponatriämie, wenn die Trinkmenge zur blockierten Wasserausscheidung nicht passt.
Vertreter
Alle Vertreter sind zyklische Nonapeptide und damit oral kaum verfügbar. Unterschieden werden sie nach ihrer Rezeptorselektivität und danach, ob sie selbst wirken oder erst aktiviert werden. Desmopressin steht für die V2-Wirkung, Argipressin und Terlipressin für die vaskuläre V1-Wirkung.
Wirkmechanismus
Vasopressin bindet an G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Subtypen, die sich in Kopplung und Lokalisation unterscheiden:
- V1 (V1a): glatte Gefäßmuskulatur, Thrombozyten, Leber; Gq → Phospholipase C → IP₃ → Ca²⁺ ↑ → Vasokonstriktion, betont in Splanchnikusgebiet und Haut.
- V1b (V3): Adenohypophyse, Gq → ACTH-Freisetzung; therapeutisch ohne Bedeutung.
- V2: basolateral an den Hauptzellen von spätem distalem Tubulus und Sammelrohr sowie im Endothel; Gs → Adenylatcyclase → cAMP ↑.
In der Niere folgt daraus die Antidiurese:
- V2-Aktivierung: Gs → cAMP ↑ → Proteinkinase A (PKA).
- Phosphorylierung: PKA phosphoryliert Aquaporin-2 in intrazellulären Vesikeln.
- Einbau: Die Vesikel fusionieren mit der apikalen Membran; längerfristig steigt auch die AQP2-Expression.
- Wasserrückresorption: Wasser folgt dem Gradienten ins hypertone Nierenmark → konzentrierter Harn, freies Wasser wird retiniert.
Wasserkanal der Hauptzellen im Sammelrohr, dessen Einbau in die apikale Membran ADH-abhängig reguliert wird. Basolateral verlässt das Wasser die Zelle über konstitutiv vorhandenes AQP3 und AQP4.
Endotheliale V2-Rezeptoren setzen über cAMP von-Willebrand-Faktor (vWF) aus den Weibel-Palade-Körperchen frei. Mehr vWF bindet und stabilisiert mehr Faktor VIII, beide Spiegel steigen. Terlipressin (Triglycyl-Lysin-Vasopressin) ist ein Prodrug: Peptidasen spalten die drei Glycinreste ab und setzen Lysin-Vasopressin langsam frei.
V1 = Vasokonstriktion (Gq, Ca²⁺). V2 = Wasser und Willebrand (Gs, cAMP).
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen direkt aus der Rezeptorselektivität.
- Zentraler Diabetes insipidus (AVP-Mangel): Desmopressin ersetzt das fehlende Hormon und ist Mittel der Wahl, oral bevorzugt, weil zuverlässiger und verträglicher als das Nasenspray (Diabetes insipidus, Hypophysenerkrankungen). Beim renalen Diabetes insipidus wirkungslos, weil V2-Rezeptor oder AQP2 defekt sind.
- Enuresis nocturna, Nykturie: abends gegeben senkt Desmopressin die nächtliche Harnproduktion; bei Nykturie nur bei nachgewiesener nächtlicher Polyurie, nicht bei überaktiver Blase allein (Harninkontinenz).
- Mildes von-Willebrand-Syndrom (Typ 1), leichte Hämophilie A, Thrombozytenfunktionsstörungen: parenteral oder nasal vor Eingriffen → vWF und Faktor VIII ↑ (Hämophilie und Von-Willebrand-Syndrom). Bei Hämophilie B wirkungslos, weil Faktor IX nicht endothelial gespeichert wird.
- Vasoplegischer Schock: Argipressin ergänzt Noradrenalin, wenn dieses allein den Blutdruck nicht ausreichend hebt; Terlipressin wird im septischen Schock nicht empfohlen (Hypotonie und Schock).
- Ösophagusvarizenblutung, hepatorenales Syndrom: Terlipressin verengt die Splanchnikusgefäße → portaler Zufluss und Druck ↓; beim hepatorenalen Syndrom zusammen mit Albumin (Leberzirrhose).
Pharmakokinetik
Als Peptide werden alle Vertreter im Gastrointestinaltrakt proteolytisch abgebaut.
- Applikation: Argipressin nur i.v. (Halbwertszeit Minuten → Dauerinfusion), Terlipressin i.v.; Desmopressin oral, als sublinguale Schmelztablette, nasal und parenteral. Bioverfügbarkeit oral sehr gering, nasal etwas höher, daher sind die Arzneiformen nicht 1:1 austauschbar.
- Strukturmodifikation: Desmopressin ist 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin. Die fehlende N-terminale Aminogruppe schützt vor Aminopeptidasen, D-Arginin vor Endopeptidasen → Wirkdauer von Stunden.
- Elimination: Desmopressin überwiegend renal unverändert → Kumulation bei Niereninsuffizienz.
- Terlipressin: Die langsame enzymatische Aktivierung wirkt wie ein Depot → längere Wirkung als Argipressin, Bolusgabe möglich.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW sind verlängerte Hauptwirkungen: Zu viel V2-Wirkung retiniert Wasser, zu viel V1-Wirkung drosselt die Durchblutung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Hyponatriämie, Wasserintoxikation (Kopfschmerz, Übelkeit, Verwirrtheit, Krampfanfall) | V2 → freies Wasser wird nicht ausgeschieden; bei weiterem Trinken Verdünnung bis zum Hirnödem; Risiko ↑ bei Älteren, Frauen, Kindern |
Gefäße |
Ischämien (Haut, Akren, Darm, Myokard) | V1-Vasokonstriktion durch Argipressin und Terlipressin |
Herz · Gefäße |
Bradykardie, Blutdruckanstieg | V1 → Nachlast ↑, Barorezeptorreflex |
Magen-Darm |
Abdominalkrämpfe, Diarrhö | V1 → Kontraktion der Darmmuskulatur (Terlipressin) |
Atmung |
Lungenödem | Nachlast ↑ plus Volumenbelastung (Terlipressin mit Albumin) |
Gefäße |
Flush, leichter Blutdruckabfall | endotheliale V2-Vasodilatation bei i.v.-Desmopressin |
Blut |
Tachyphylaxie | wiederholte Gabe leert die Weibel-Palade-Speicher → vWF- und FVIII-Anstieg nimmt ab |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist, was die Wasserretention gefährlich macht oder die Vasokonstriktion nicht verträgt.
- Hyponatriämie, SIADH: Die Wasserretention verschlimmert sie.
- Habituelle oder psychogene Polydipsie: Hohe Trinkmenge trifft auf blockierte Wasserausscheidung.
- Herzinsuffizienz, diuretikapflichtige Zustände: zusätzliche Volumenretention.
- Mittel- bis schwergradige Niereninsuffizienz: Desmopressin kumuliert.
- Faktorfreisetzung: nicht bei Kindern unter drei Jahren und bei Anfallsleiden, weil eine Hyponatriämie Krampfanfälle auslöst.
- V1-Agonisten: KHK, pAVK, schwere Hypertonie (Ischämie); Terlipressin nicht in der Schwangerschaft (uteruskontrahierend).
Die Wechselwirkungen betreffen vor allem das Serum-Natrium:
- Additives Hyponatriämie-Risiko: SSRI, Trizyklika, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Thiazide, Opioide (ADH-Freisetzung ↑ oder Natriumverlust).
- NSAR: hemmen die renalen Prostaglandine, die der ADH-Wirkung im Sammelrohr entgegenwirken → Antidiurese ↑.
- Loperamid: verlangsamte Darmpassage → Resorption von oralem Desmopressin ↑.
Bei Älteren mit Nykturie, besonders Frauen, Serum-Natrium vor und während der Therapie kontrollieren und die abendliche Trinkmenge begrenzen. Kopfschmerz, Übelkeit und Verwirrtheit sind Warnzeichen einer Wasserintoxikation.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Kern der Klasse ist das Verhältnis von V1- zu V2-Aktivität. Daraus ergeben sich Einsatzgebiet und Risikoprofil.
| Wirkstoff | V1 | V2 | Wirkdauer | typischer Einsatz |
|---|---|---|---|---|
| Argipressin | +++ | +++ | Minuten | vasoplegischer Schock |
| Terlipressin | ++ (über Lysin-Vasopressin) | + | Stunden (Depot) | Varizenblutung, hepatorenales Syndrom |
| Desmopressin | kaum | +++ | Stunden | Diabetes insipidus, Nykturie, vWS |
Antwort anzeigen
Der Austausch von L-Arginin gegen D-Arginin in Position 8 senkt die Affinität zum V1-Rezeptor stark, die zum V2-Rezeptor bleibt erhalten, und die Desaminierung steigert zusätzlich die antidiuretische Potenz. Das Verhältnis von antidiuretischer zu vasopressorischer Wirkung ist daher um Größenordnungen höher als bei Argipressin. Deshalb kann man einen Diabetes insipidus ohne Ischämierisiko behandeln, im Schock ist Desmopressin dagegen nutzlos.
Die Vaptane wie Tolvaptan blockieren den V2-Rezeptor und wirken damit entgegengesetzt: Sie steigern die Ausscheidung freien Wassers (Aquarese) und behandeln die Hyponatriämie, die Desmopressin auslösen kann (Hypo- und Hypernatriämie).
Teste dich
Aussage 1
Terlipressin ist ein Prodrug, aus dem durch Abspaltung von drei Glycinresten Lysin-Vasopressin entsteht.
Peptidasen spalten die Glycinreste langsam ab, das wirkt wie ein Depot und verlängert die Wirkung gegenüber Argipressin.
Aussage 2
Wiederholte Desmopressin-Gaben zur Faktorfreisetzung verlieren an Wirkung, weil die Speicher in den Weibel-Palade-Körperchen erschöpft werden.
Das ist die Tachyphylaxie: Die endothelialen vWF-Speicher leeren sich, der Anstieg von vWF und Faktor VIII nimmt ab.
Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 5
Desmopressin hebt bei Hämophilie B den Faktor-IX-Spiegel an.
Desmopressin setzt endothelial gespeicherten vWF frei und erhöht dadurch Faktor VIII. Faktor IX wird nicht endothelial gespeichert, deshalb ist Desmopressin bei Hämophilie B wirkungslos.
Aussage 6
NSAR schwächen die antidiuretische Wirkung von Desmopressin ab.
NSAR verstärken sie: Sie hemmen die renalen Prostaglandine, die der ADH-Wirkung im Sammelrohr entgegenwirken, und erhöhen so das Hyponatriämierisiko.
Aussage 7
Der V2-Rezeptor ist an Gq gekoppelt und steigert über IP₃ das intrazelluläre Ca²⁺.
Das beschreibt den V1-Rezeptor. Der V2-Rezeptor ist an Gs gekoppelt und steigert über die Adenylatcyclase das cAMP.
Lückentext
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