Eicosanoide
Die Arachidonsäurekaskade liefert über Cyclooxygenase und Lipoxygenase Prostanoide und Leukotriene mit teils gegensätzlichen Wirkungen. Kern der Seite sind die COX-Isoformen, das Thromboxan-Prostacyclin-Gleichgewicht und die Angriffspunkte von Glucocorticoiden, COX-Hemmern, Leukotrienantagonisten und Prostaglandin-Analoga.
Dein roter Faden
- Kaskade: PLA₂ setzt Arachidonsäure aus Membranphospholipiden frei, die COX bildet über PGG₂ das Endoperoxid PGH₂, gewebespezifische Synthasen machen daraus die Prostanoide.
- COX-Isoformen: COX-1 ist konstitutiv (Thrombozyten, Magen, Niere), COX-2 induzierbar bei Entzündung, aber auch konstitutiv in Niere, Endothel und ZNS.
- Prostanoide: Sie wirken über GPCR (EP, IP, TP, FP, DP); PGE₂ schützt den Magen, erhält die Nierenperfusion und vermittelt Fieber und Hyperalgesie, PGF₂α kontrahiert den Uterus und senkt den Augeninnendruck.
- Gegenspieler: TXA₂ aus Thrombozyten (TP, Gq) fördert Aggregation und Vasokonstriktion, PGI₂ aus dem Endothel (IP, Gs) hemmt beides.
- Leukotriene: Die 5-Lipoxygenase liefert LTB₄ (Chemotaxis von Neutrophilen) und Cysteinyl-Leukotriene (CysLT₁, Bronchokonstriktion), bei COX-Hemmung wird Arachidonsäure zu den Leukotrienen umgeleitet.
- Angriffspunkte: Glucocorticoide hemmen indirekt PLA₂ und COX-2-Expression, NSAR, Coxibe und ASS die COX, Montelukast den CysLT₁-Rezeptor, stabilisierte Prostaglandin-Analoga ersetzen Prostanoide gezielt.
- Erwartbare UAW: Unter COX-Hemmung fallen die Schutzfunktionen an Magen, Niere und Gefäßwand weg, dazu droht die Verschiebung zu den Leukotrienen.
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Arachidonsäurekaskade
Eicosanoide sind Lipidmediatoren aus der C20-Fettsäure Arachidonsäure. Sie werden bei Bedarf gebildet statt gespeichert und wirken lokal als Gewebshormone (Einordnung: Gewebshormone und Mediatoren). Aus ihren Bildungswegen leiten sich Wirkungen und UAW von NSAR, Coxiben, ASS, Glucocorticoiden und Leukotrienantagonisten ab.
- Freisetzung: Die cytosolische Phospholipase A₂ (PLA₂) wird durch Ca²⁺ und Phosphorylierung aktiviert und spaltet Arachidonsäure aus der sn-2-Position von Membranphospholipiden → geschwindigkeitsbestimmender Schritt.
- Cyclooxygenase-Weg: Die COX (Prostaglandin-H-Synthase) bildet mit Cyclooxygenase- und Peroxidase-Aktivität über PGG₂ das instabile Endoperoxid PGH₂.
- Gewebespezifische Synthasen: Aus PGH₂ entstehen die Prostanoide PGE₂, PGI₂, TXA₂, PGF₂α und PGD₂, je nach Enzymausstattung der Zelle.
- Lipoxygenase-Weg: Die 5-Lipoxygenase (mit dem Hilfsprotein FLAP) bildet in Leukozyten und Mastzellen LTA₄, daraus LTB₄ oder durch Glutathion-Konjugation die Cysteinyl-Leukotriene LTC₄, LTD₄, LTE₄.
Beide Cyclooxygenase-Isoformen katalysieren dieselbe Reaktion, unterscheiden sich aber in Regulation und Gewebeverteilung.
- Expression: konstitutiv
- Orte: Thrombozyten (einzige Isoform), Magenschleimhaut, Niere
- Funktion: Schleimhautschutz, Hämostase, Nierenperfusion
- Expression: induzierbar durch Zytokine, Endotoxin, Wachstumsfaktoren
- Orte: Entzündungsgewebe, konstitutiv auch in Niere, Endothel, ZNS, Uterus
- Funktion: Entzündung, Fieber, Schmerz, aber auch Prostacyclin im Endothel
Die Gleichung „COX-1 schützt, COX-2 schadet“ greift deshalb zu kurz: Auch COX-2 liefert schützende Prostanoide.
Prostanoide: Rezeptoren und Wirkungen
Prostanoide wirken über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, benannt nach dem bevorzugten Liganden (EP, IP, TP, FP, DP). Gs-gekoppelte Rezeptoren erschlaffen glatte Muskulatur und hemmen Thrombozyten über cAMP, Gq-gekoppelte kontrahieren über Ca²⁺.
| Prostanoid | Bildungsort | Rezeptor (Signal) | Wirkungen |
|---|---|---|---|
| PGE₂ | ubiquitär, Entzündungsgewebe | EP1–EP4 (Gq, Gs, Gi je Subtyp) | Magen: Säure ↓, Schleim und HCO₃⁻ ↑; Niere: Vasodilatation, Natriurese; Hypothalamus: Sollwert ↑ (Fieber); Nozizeptoren sensibilisiert (Hyperalgesie) |
| PGI₂ | Endothel | IP (Gs, cAMP ↑) | Vasodilatation, Aggregationshemmung |
| TXA₂ | Thrombozyten (COX-1) | TP (Gq, Ca²⁺ ↑) | Aggregation, Vaso- und Bronchokonstriktion |
| PGF₂α | Uterus, Auge | FP (Gq) | Uteruskontraktion, uveoskleraler Kammerwasserabfluss ↑ |
| PGD₂ | Mastzellen | DP1 (Gs), DP2 (Gi) | Vasodilatation, Rekrutierung von Eosinophilen und Th2-Zellen |
Natürliche Prostanoide sind kurzlebig: TXA₂ und PGI₂ zerfallen in Sekunden bis Minuten, PGE₂ wird in der Lunge durch die 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase rasch inaktiviert. Sie wirken daher autokrin und parakrin.
Das Thromboxan-Prostacyclin-Gleichgewicht entsteht aus zwei Zelltypen: Thrombozyten bilden über COX-1 TXA₂, das Endothel über COX-1 und COX-2 PGI₂. Das Verhältnis entscheidet lokal, ob Aggregation und Vasokonstriktion oder Vasodilatation und Aggregationshemmung überwiegen. Darauf beruhen die Wirkung von ASS und das kardiovaskuläre Risiko der Coxibe.
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Weil sie in verschiedenen Zellen gebildet werden und an verschiedene Rezeptoren binden. TXA₂ aus Thrombozyten aktiviert den Gq-gekoppelten TP-Rezeptor, Ca²⁺ steigt, Thrombozyten aggregieren und Gefäße kontrahieren. PGI₂ aus dem Endothel aktiviert den Gs-gekoppelten IP-Rezeptor, cAMP steigt und hemmt Aggregation und Gefäßtonus. So hält intaktes Endothel die Thrombozytenaktivierung lokal begrenzt.
Leukotriene
Leukotriene sind die Mediatoren des Lipoxygenase-Wegs und wirken vor allem bei Entzündung und Allergie.
- LTB₄: über BLT-Rezeptoren stark chemotaktisch für Neutrophile, fördert Adhäsion und Degranulation.
- Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄): über den CysLT₁-Rezeptor an den Atemwegen stark bronchokonstriktorisch (wirksamer als Histamin), dazu Schleimsekretion ↑, Gefäßpermeabilität ↑ und Rekrutierung von Eosinophilen → zentrale Mediatoren beim Asthma bronchiale.
- Umleitung bei COX-Hemmung: Mehr Arachidonsäure steht der 5-Lipoxygenase zur Verfügung, zugleich fällt bronchoprotektives PGE₂ weg → Cysteinyl-Leukotriene ↑ bei empfindlichen Patienten, Grundlage der Analgetika-Intoleranz (klinisch bei den NSAR).
Pharmakologische Angriffspunkte
Arzneistoffe greifen auf drei Ebenen ein: Freisetzung, Synthese und Rezeptor. Je weiter oben in der Kaskade, desto breiter die Wirkung.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| PLA₂ (indirekt), COX-2-Expression | Glucocorticoide | Annexin-1-Induktion und Transrepression → Prostanoide und Leukotriene ↓ |
| COX-1 und COX-2, reversibel | NSAR | Prostanoide ↓: Analgesie, Antipyrese, Antiphlogese |
| COX-2 selektiv | Coxibe | Entzündungsprostanoide ↓, Thrombozyten-TXA₂ unbeeinflusst |
| COX irreversibel (Acetylierung eines Serins) | ASS | TXA₂ ↓ im kernlosen Thrombozyten für dessen Lebensdauer |
| CysLT₁-Rezeptor | Leukotrienrezeptor-Antagonisten (Montelukast) | Bronchokonstriktion und Entzündung ↓ |
Was Prostanoide physiologisch schützen, fällt unter COX-Hemmung weg: Magenschleimhaut (PGE₂), Nierenperfusion (PGE₂, PGI₂), Balance zwischen Thrombozyt und Gefäßwand (TXA₂/PGI₂). Dazu kommt die Umleitung zu den Leukotrienen.
Prostaglandin-Analoga
Natürliche Prostanoide sind für die Therapie meist zu instabil. Analoga sind chemisch und metabolisch stabilisiert (Carbacyclin-Gerüst bei Iloprost, Methylgruppe an C16 bei Misoprostol) oder als Ester-Prodrug formuliert.
| Wirkstoff | Analog von (Rezeptor) | Einsatz |
|---|---|---|
| Misoprostol | PGE₁ (EP) | Schleimhautschutz unter NSAR (Schleimhautprotektiva), am Uterus |
| Dinoproston | PGE₂ (identisch) | Zervixreifung, Geburtseinleitung |
| Alprostadil | PGE₁ (identisch) | erektile Dysfunktion, Offenhalten des Ductus arteriosus |
| Iloprost | PGI₂ (IP) | inhalativ bei pulmonal-arterieller Hypertonie |
| Latanoprost | PGF₂α (FP) | Glaukom; Isopropylester, in der Cornea zur Säure hydrolysiert; Irishyperpigmentierung, Wimpernwachstum |
Teste dich
Aussage 1
Thrombozyten bilden Thromboxan A₂ ausschließlich über COX-1.
Thrombozyten besitzen als einzige Isoform COX-1, deshalb beeinflussen COX-2-selektive Hemmer ihre TXA₂-Bildung nicht.
Aussage 2
Prostacyclin wirkt über einen Gq-gekoppelten Rezeptor aggregationsfördernd.
Prostacyclin aktiviert den Gs-gekoppelten IP-Rezeptor, cAMP steigt, Aggregation und Gefäßtonus sinken. Gq-gekoppelt und aggregationsfördernd ist der TP-Rezeptor für TXA₂.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 5
COX-2 wird in Niere und Endothel auch konstitutiv exprimiert.
COX-2 ist zwar induzierbar, kommt aber auch konstitutiv in Niere, Endothel, ZNS und Uterus vor und liefert dort etwa Prostacyclin.
Aussage 6
Latanoprost senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion hemmt.
Latanoprost ist ein PGF₂α-Analogon und steigert über FP-Rezeptoren den uveoskleralen Kammerwasserabfluss.
Reihenfolge
Aussage 8
LTB₄ wirkt vor allem über den CysLT₁-Rezeptor bronchokonstriktorisch.
LTB₄ wirkt über BLT-Rezeptoren chemotaktisch auf Neutrophile. Bronchokonstriktorisch über CysLT₁ wirken die Cysteinyl-Leukotriene LTC₄, LTD₄ und LTE₄.
Warum?
Aussage 10
Cysteinyl-Leukotriene entstehen durch Konjugation von LTA₄ mit Glutathion.
Aus LTA₄ entsteht durch Glutathion-Konjugation LTC₄, daraus LTD₄ und LTE₄.
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