Erkrankungen der Nebennierenrinde
Unter- und Überfunktion der Nebennierenrinde: Morbus Addison, sekundäre und iatrogene Insuffizienz, Cushing-Syndrom, primärer Hyperaldosteronismus und AGS. Im Kern stehen die Substitution mit Hydrocortison und Fludrocortison samt Stressdosierung, Steroidsynthesehemmer und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten.
Dein roter Faden
- Einteilung: Unterfunktion (primär als Morbus Addison, sekundär, iatrogen) und Überfunktion (Cushing-Syndrom, primärer Hyperaldosteronismus), dazu das AGS als Enzymdefekt.
- Regelkreis: Primär fehlen Cortisol und Aldosteron, ACTH steigt und verursacht die Hyperpigmentierung. Sekundär fehlt nur Cortisol, weil Aldosteron über das RAAS gesteuert wird.
- Diagnostik: ACTH-Kurztest bei Insuffizienz, Dexamethason-Hemmtest bei Cushing, Aldosteron-Renin-Quotient beim Hyperaldosteronismus, 17-OH-Progesteron beim AGS.
- Substitution: Hydrocortison zirkadian verteilt, bei primärer Insuffizienz plus Fludrocortison. Hydrocortison wird klinisch gesteuert, Fludrocortison über Blutdruck, Elektrolyte und Renin.
- Stress und Krise: Bei Fieber Dosis erhöhen, bei Erbrechen parenteral oder rektal, Notfallausweis und Notfallset. In der Krise Hydrocortison i.v. hochdosiert plus Volumen.
- Überfunktion: Beim Cushing-Syndrom Operation, Steroidsynthesehemmer (Metyrapon, Osilodrostat, Ketoconazol) als Nische. Beim Hyperaldosteronismus MRA, Eplerenon statt Spironolacton bei endokrinen UAW. Beim AGS Glucocorticoid zur ACTH-Suppression.
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Überblick
Erkrankungen der Nebennierenrinde (NNR) sind Störungen der Corticosteroidbildung. Bei einer Unterfunktion fehlen Cortisol und oft Aldosteron, bei einer Überfunktion entsteht ein Überschuss an Cortisol, Aldosteron oder Androgenen. Das Nebennierenmark (Katecholamine) ist ein eigenes System und gehört nicht dazu. Therapeutisch gibt es drei Prinzipien: fehlende Hormone ersetzen, die Synthese hemmen oder den Rezeptor blockieren.
| Störung | Ursache | Leitbefunde | Test |
|---|---|---|---|
| Morbus Addison (primäre Insuffizienz) | Zerstörung der NNR, meist autoimmun | Schwäche, Hypotonie, Hyperpigmentierung, Na⁺ ↓, K⁺ ↑ | ACTH-Kurztest: kein Cortisolanstieg; ACTH ↑ |
| Sekundäre Insuffizienz | ACTH-Mangel (Hypophyse) oder Achsensuppression durch Glucocorticoide | wie Addison, aber keine Hyperpigmentierung, K⁺ normal | ACTH-Kurztest; ACTH ↓ |
| Cushing-Syndrom | Cortisolüberschuss, meist exogen | Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Striae, Hypertonie, Hyperglykämie, Osteoporose | Dexamethason-Hemmtest: keine Suppression |
| Primärer Hyperaldosteronismus | Adenom (Conn-Syndrom) oder bilaterale Hyperplasie | Hypertonie, oft therapieresistent, Hypokaliämie | Aldosteron-Renin-Quotient (ARQ) ↑ |
| Adrenogenitales Syndrom (AGS) | Enzymdefekt, meist 21-Hydroxylase | Virilisierung, ggf. Salzverlust | 17-OH-Progesteron ↑ |
MRA, Diuretika, Betablocker und RAAS-Hemmer verfälschen den ARQ, weil sie die Reninfreisetzung verändern.
Akute, lebensbedrohliche Dekompensation eines Cortisolmangels mit Hypotonie bis zum Schock, Erbrechen, Bewusstseinsstörung, Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Auslöser sind meist Infekte, Operationen oder eine nicht angepasste Substitution.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Gesteuert wird die NNR über die HPA-Achse (Cortisol, Androgene; siehe Hypothalamus- und Hypophysenhormone) und über das RAAS (Aldosteron). Zonierung und Biosynthese stehen bei den Grundlagen der Hormonwirkung. Aus der Lage der Störung im Regelkreis folgt fast alles.
- Morbus Addison: Ausfall aller Zonen. Cortisol ↓ (Hypoglykämie, Hypotonie, fehlende Stressantwort), Aldosteron ↓ (Na⁺- und Wasserverlust, K⁺ ↑). Die fehlende Rückkopplung lässt ACTH steigen; ACTH wirkt am Melanocortin-1-Rezeptor der Melanozyten → Hyperpigmentierung.
- Sekundäre Insuffizienz: Es fehlt ACTH, daher nur Cortisol ↓. Aldosteron bleibt erhalten, weil es über Renin und K⁺ reguliert wird.
- Iatrogene Insuffizienz: Eine Glucocorticoid-Langzeittherapie supprimiert CRH und ACTH → NNR-Atrophie. Abruptes Absetzen demaskiert den Mangel (Achsensuppression: Glucocorticoide).
- Cushing-Syndrom: Hypercortisolismus jeder Ursache, am häufigsten exogen. Endogen ist er ACTH-abhängig (meist Morbus Cushing, also ein ACTH-bildendes Hypophysenadenom, selten ektop) oder ACTH-unabhängig (NNR-Tumor, ACTH supprimiert).
- Primärer Hyperaldosteronismus: autonome Aldosteronbildung → Na⁺-Retention, Hypertonie, K⁺- und H⁺-Verlust. Das Volumen supprimiert Renin, daher ARQ ↑.
- AGS (21-Hydroxylase-Mangel): Cortisol ↓ (± Aldosteron ↓, Salzverlust) → ACTH ↑ → NNR-Hyperplasie. Die gestauten Vorstufen fließen in die Androgensynthese → Virilisierung.
Primär: NNR zerstört, Cortisol und Aldosteron fehlen, ACTH hoch, Haut dunkel. Sekundär: ACTH fehlt, nur Cortisol fehlt, Haut blass, kein Fludrocortison nötig.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Glucocorticoidrezeptor (Cortisolmangel) | Glucocorticoide (Hydrocortison) | Cortisolersatz, ACTH ↓ |
| Mineralocorticoidrezeptor (Aldosteronmangel) | Fludrocortison (Glucocorticoide) | Na⁺-Retention, Volumen ↑, Renin ↓ |
| Steroidbiosynthese (CYP11B1, CYP11A1, CYP17A1) | Steroidsynthesehemmer | Cortisolbildung ↓ |
| Mineralocorticoidrezeptor (Aldosteronüberschuss) | MRA | Blutdruck ↓, K⁺ ↑ |
| Überschießendes ACTH beim AGS | Glucocorticoide | ACTH-Suppression, Androgene ↓ |
Therapie
Bei Unterfunktion ist das Ziel ein möglichst physiologischer Ersatz ohne Krise und ohne cushingoide Übertherapie. Bei Überfunktion werden der Hormonüberschuss oder seine Wirkung normalisiert.
Nebenniereninsuffizienz
Cortisolmangel wird immer ersetzt, Aldosteronmangel bei primärer Insuffizienz in der Regel auch.
- Hydrocortison: Mittel der Wahl, auf zwei bis drei Tagesgaben verteilt, die höchste morgens.
- Fludrocortison: nur bei primärer Insuffizienz. Die 9α-Fluorierung steigert die Mineralocorticoidwirkung stark → Na⁺-Retention, Volumen ↑.
- Steuerung: Hydrocortison klinisch (Befinden, Gewicht, Blutdruck, Blutzucker), weil es keinen verlässlichen Laborparameter gibt. Fludrocortison nach Blutdruck (auch orthostatisch), Na⁺, K⁺ und Renin: Renin ↑ spricht für zu wenig, Hypertonie, Ödeme und K⁺ ↓ sprechen für zu viel.
- DHEA: nur im Einzelfall.
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Hydrocortison ist das körpereigene Cortisol. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit lassen sich mit zwei bis drei Gaben das morgendliche Maximum und der abendliche Tiefpunkt nachahmen, und es wirkt zusätzlich mineralocorticoid. Dexamethason wirkt sehr lange und kaum am Mineralocorticoidrezeptor. Es wirkt nachts weiter und führt leichter zur Übertherapie mit Cushing-Folgen.
Die Stressdosierung ersetzt, was eine gesunde NNR bei Belastung zusätzlich bildet. Dafür gelten die Sick-Day-Regeln:
- Fieber, Infekt: Hydrocortison vorübergehend erhöhen (Faustregel: bei Fieber etwa verdoppeln, bei hohem Fieber verdreifachen), bis zur Genesung.
- Erbrechen, Durchfall: Die orale Gabe ist dann unzuverlässig, deshalb parenteral (Hydrocortison-Notfallspritze) oder rektal Prednisolon geben, danach sofort zum Arzt.
- Operation, Geburt, Trauma: parenterale Stressabdeckung durch das Behandlungsteam.
- Notfallausweis und Notfallset: immer mitführen. Angehörige werden in der Injektion geschult.
In der Nebennierenkrise wird nicht auf Laborwerte gewartet: hochdosiert Hydrocortison i.v. als Bolus, dann kontinuierlich, dazu isotone Kochsalzlösung (bei Hypoglykämie Glucose). Hochdosiertes Hydrocortison wirkt ausreichend mineralocorticoid, Fludrocortison ist dann überflüssig. Bei sekundärer und iatrogener Insuffizienz wird nur das Glucocorticoid ersetzt. Nach einer Langzeittherapie wird ausgeschlichen, nicht abrupt abgesetzt.
Cushing-Syndrom
Beim exogenen Cushing-Syndrom wird das Glucocorticoid so weit wie möglich reduziert. Beim endogenen ist die Operation Therapie der Wahl. Hypophysär wirkende Arzneistoffe stehen bei den Hypophysenerkrankungen. Steroidsynthesehemmer hemmen CYP-Enzyme der Cortisolbiosynthese. Sie überbrücken bis zur Operation oder werden eingesetzt, wenn diese nicht möglich oder erfolglos ist.
| Wirkstoff | Target | Wichtigste UAW (warum) |
|---|---|---|
| Metyrapon | 11β-Hydroxylase (CYP11B1) | Hirsutismus (Vorstufen → Androgene), Hypertonie und Hypokaliämie (11-Desoxycorticosteron ↑) |
| Osilodrostat | CYP11B1, auch Aldosteronsynthase (CYP11B2) | Nebenniereninsuffizienz, QT-Verlängerung, Hypokaliämie, Androgene ↑ |
| Ketoconazol (Azol-Antimykotikum) | mehrere CYP (CYP11A1, CYP17A1, CYP11B1) | hepatotoxisch, starke CYP3A4-Hemmung, Testosteron ↓ |
Die Hemmer teilen ein Risiko: Eine Überhemmung führt zur Nebenniereninsuffizienz. Deshalb wird Cortisol engmaschig kontrolliert, alternativ vollständig blockiert und mit Hydrocortison ersetzt (Block and Replace).
Primärer Hyperaldosteronismus
Ein einseitiges Adenom wird operiert. Die bilaterale Hyperplasie wird dauerhaft mit MRA behandelt, die die Aldosteronwirkung direkt am Rezeptor aufheben (sekundäre Hypertonie). Bei beiden MRA muss K⁺ kontrolliert werden (Kaliumstörungen).
Standard, potent. Nicht selektiv: blockiert auch Androgen- und Progesteronrezeptoren → Gynäkomastie, Libidoverlust, Zyklusstörungen.
Selektiv für den MR, daher kaum endokrine UAW. Schwächer, CYP3A4-Substrat, beim Hyperaldosteronismus off-label.
Adrenogenitales Syndrom
Glucocorticoide ersetzen Cortisol und supprimieren vor allem das überschießende ACTH, dadurch sinkt die Androgenbildung. Bei Kindern wird Hydrocortison gegeben, weil es das Wachstum schont. Beim Salzverlust-Typ kommt Fludrocortison hinzu.
Arzneimittel, die verschlechtern
| Arzneistoff | Folge | warum |
|---|---|---|
| CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) | Unterversorgung bis Krise | Hydrocortisonabbau ↑ |
| Etomidat | Nebennierensuppression | Hemmung der 11β-Hydroxylase |
| Starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir) mit Fluticason | iatrogenes Cushing-Syndrom, Achsensuppression | Glucocorticoidabbau ↓ |
| Lakritz (Glycyrrhizin) | Pseudohyperaldosteronismus | 11β-HSD2-Hemmung → Cortisol aktiviert den MR |
Der Ehemann einer Patientin mit Morbus Addison (Hydrocortison und Fludrocortison) kommt in die Apotheke. Seine Frau hat seit gestern hohes Fieber und erbricht seit heute Morgen mehrfach. Er möchte ein Mittel gegen Übelkeit.
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- Es droht eine Nebennierenkrise. Der Infekt steigert den Cortisolbedarf, und durch das Erbrechen wird das orale Hydrocortison nicht zuverlässig resorbiert. Ein Antiemetikum allein behebt den Cortisolmangel nicht.
- Sofort das Notfallset anwenden (Hydrocortison-Injektion oder Prednisolon-Zäpfchen) und danach unverzüglich ärztlich vorstellen bzw. die Notaufnahme aufsuchen. Bis zur Genesung bleibt Hydrocortison nach den Sick-Day-Regeln erhöht, Fludrocortison wird unverändert weitergegeben.
Teste dich
Aussage 1
Beim primären Hyperaldosteronismus ist das Renin typischerweise erhöht.
Die autonome Aldosteronbildung führt zu Na⁺-Retention und Volumenzunahme, die Renin supprimiert. Deshalb ist der Aldosteron-Renin-Quotient erhöht.
Aussage 2
Bei der sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz ist typischerweise zusätzlich Fludrocortison nötig.
Bei sekundärer Insuffizienz fehlt nur ACTH. Aldosteron wird über Renin und K⁺ weiter gebildet, daher wird nur das Glucocorticoid ersetzt. Fludrocortison braucht man bei primärer Insuffizienz.
Aussage 3
Metyrapon hemmt die 11β-Hydroxylase. Die angestauten Vorstufen können Hirsutismus und Hypertonie verursachen.
Vor dem Block stauen sich Vorstufen. Sie fließen in die Androgensynthese, und 11-Desoxycorticosteron wirkt mineralocorticoid.
Aussage 4
Die Hyperpigmentierung beim Morbus Addison entsteht, weil das erhöhte ACTH am Melanocortin-1-Rezeptor der Melanozyten wirkt.
Die fehlende Cortisol-Rückkopplung lässt ACTH steigen. ACTH stimuliert den Melanocortin-1-Rezeptor, bei sekundärer Insuffizienz fehlt die Pigmentierung deshalb.
Warum?
Aussage 6
Beim AGS dienen Glucocorticoide neben dem Cortisolersatz vor allem der Suppression des überschießenden ACTH.
Sinkt das ACTH, sinkt auch die Umleitung der Vorstufen in die Androgensynthese. Das bremst die Virilisierung.
Zuordnen
Aussage 8
In der Nebennierenkrise ist zusätzlich zum hochdosierten Hydrocortison i.v. regelmäßig Fludrocortison erforderlich.
Hochdosiertes Hydrocortison wirkt ausreichend mineralocorticoid. Entscheidend sind Hydrocortison i.v. und Volumen.
Reihenfolge
Prüferin fragt
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