Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren
Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren hemmen nach Bindung an ein Immunophilin die T-Zell-Aktivierung (Signal 1 bzw. Signal 3) und tragen die Immunsuppression nach Organtransplantation. Kern sind der Mechanismus über Calcineurin/NFAT bzw. mTORC1, die schwierige Kinetik mit CYP3A4, P-gp und TDM sowie der Vergleich Ciclosporin vs. Tacrolimus.
Dein roter Faden
- Einordnung: CNI (Ciclosporin, Tacrolimus) und mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) sind T-Zell-selektive Immunsuppressiva und tragen die Erhaltungstherapie nach Transplantation.
- Mechanismus: Der Komplex mit einem Immunophilin (Cyclophilin bzw. FKBP12) hemmt Calcineurin, NFAT bleibt phosphoryliert und IL-2 wird nicht transkribiert (Signal 1); mTOR-Inhibitoren hemmen mTORC1 und stoppen die T-Zelle in G1 (Signal 3).
- Anwendung: Transplantation (meist Tacrolimus), Ciclosporin zusätzlich bei Psoriasis, Neurodermitis, rheumatoider Arthritis; mTOR-Inhibitoren antiproliferativ bei Hauttumoren nach Transplantation und auf Stents.
- Kinetik: CYP3A4- und P-gp-Substrate mit niedriger, variabler Bioverfügbarkeit und enger therapeutischer Breite, daher Vollblut-TDM und keine freie Austauschbarkeit der Präparate.
- UAW: CNI nephrotoxisch über afferente Vasokonstriktion, dazu Hypertonie, Hyperkaliämie, Neurotoxizität und Diabetes; mTOR-Inhibitoren stören Wundheilung, erhöhen Lipide, verursachen Aphthen und Pneumonitis.
- Wechselwirkungen: CYP3A4-Hemmer erhöhen die Spiegel (Toxizität), Induktoren wie Johanniskraut senken sie (Abstoßung); Ciclosporin hemmt OATP1B1, daher Statin-Myopathie.
- Ciclosporin vs. Tacrolimus: Tacrolimus ist potenter und weniger nephrotoxisch, verursacht aber häufiger Diabetes und Neurotoxizität; Ciclosporin typisch mit Gingivahyperplasie und Hirsutismus.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und mTOR-Inhibitoren sind Immunsuppressiva, die erst im Komplex mit einem intrazellulären Bindeprotein (Immunophilin) die T-Zell-Aktivierung unterbrechen. Sie wirken weitgehend T-Zell-selektiv und sind das Rückgrat der Erhaltungstherapie nach Organtransplantation (Prinzipien bei der Immunsuppression).
- CNI (Ciclosporin, Tacrolimus): blockieren die IL-2-Transkription (Signal 1), stark wirksam, nephrotoxisch, nicht myelotoxisch.
- mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus): blockieren die IL-2-gesteuerte Proliferation (Signal 3), nicht nephrotoxisch, zusätzlich antiproliferativ.
- Gemeinsam: CYP3A4- und P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite, daher Spiegelkontrolle.
An Ciclosporin zeigen sich Mechanismus, Kinetik und Interaktionen der Klasse exemplarisch.
- Prinzip: Ciclosporin-Cyclophilin-Komplex hemmt Calcineurin → NFAT bleibt inaktiv, IL-2 ↓
- Kinetik: lipophiles zyklisches Undecapeptid, Mikroemulsion, CYP3A4/P-gp-Substrat und -Hemmstoff
- Einsatz: Transplantation, Psoriasis, Neurodermitis, rheumatoide Arthritis, nephrotisches Syndrom
- Besonderheit: hemmt OATP1B1, daher Statin-Interaktionen
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Target (Calcineurin oder mTORC1) und im Immunophilin, das sie binden. Alle sind lipophile Naturstoffe aus Pilzen bzw. Streptomyceten oder deren Derivate. Everolimus ist ein Hydroxyethyl-Derivat des Sirolimus.
Wirkmechanismus
Der freie Wirkstoff hemmt nichts. Erst der Komplex mit einem Immunophilin (zytosolische Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerasen) ist der eigentliche Hemmstoff: Ciclosporin bindet Cyclophilin, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus binden FKBP12 (FK506-bindendes Protein).
- Signal 1: T-Zell-Rezeptor → PLCγ → IP₃ → Ca²⁺ ↑ → Ca²⁺/Calmodulin aktiviert Calcineurin, eine Serin/Threonin-Phosphatase.
- NFAT: Calcineurin dephosphoryliert den Transkriptionsfaktor NFAT (nuclear factor of activated T cells) → Kernimport.
- Transkription: NFAT induziert IL-2 und weitere Zytokine → autokrine T-Zell-Expansion.
- CNI-Angriff: Ciclosporin-Cyclophilin bzw. Tacrolimus-FKBP12 blockieren Calcineurin → NFAT bleibt phosphoryliert im Zytosol, IL-2 ↓.
mTOR-Inhibitoren greifen eine Stufe später an. Ihr FKBP12-Komplex hemmt allosterisch mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1), eine Kinase, die IL-2-Rezeptor- und Wachstumsfaktorsignale über p70S6-Kinase und 4E-BP1 in Proteinsynthese umsetzt. Die T-Zelle bleibt in der G1-Phase stehen (Signal 3).
Calcineurin arbeitet auch in Niere, Neuronen und β-Zellen. Das erklärt die typischen UAW der CNI.
Wirkungen und Anwendung
Beide Gruppen unterdrücken vor allem die T-Zell-Antwort, mTOR-Inhibitoren bremsen zusätzlich wachstumsfaktorgetriebene Proliferation.
- Transplantation: CNI-basierte Erhaltungstherapie nach Organtransplantation, meist Tacrolimus mit Antimetabolit und Glucocorticoid.
- Ciclosporin: Induktion bei Psoriasis (keine Langzeittherapie), schwere Neurodermitis, rheumatoide Arthritis, nephrotisches Syndrom, endogene Uveitis.
- mTOR-Inhibitoren: bevorzugt bei Hauttumoren und Kaposi-Sarkom nach Transplantation, Beschichtung von Drug-eluting Stents (Neointima ↓); Everolimus beim Tuberöse-Sklerose-Komplex (Epilepsie) und onkologisch.
- Verweise: Voclosporin bei Lupusnephritis, topisches Tacrolimus bei den topischen Calcineurin-Inhibitoren.
Pharmakokinetik
Alle vier werden über CYP3A4 abgebaut und durch P-gp schon im Enterozyten zurückgepumpt. Die orale Bioverfügbarkeit ist daher niedrig und stark variabel.
- TDM: enge therapeutische Breite → Vollblutspiegel (starke Erythrozytenbindung) als Talspiegel, bei Ciclosporin alternativ C2-Wert; Prinzip beim TDM.
- Galenik: Ciclosporin als Mikroemulsion (gallenunabhängige, gleichmäßigere Resorption), Tacrolimus auch retardiert zur Einmalgabe; Präparate nicht frei austauschbar, Umstellung nur unter Spiegelkontrolle.
- Variabilität: Nahrung, Diarrhö, Begleitmedikation; bei Tacrolimus CYP3A5-Polymorphismus (Pharmakogenetik).
Unerwünschte Wirkungen
Die CNI-Toxizität folgt aus der Calcineurin-Hemmung außerhalb der T-Zelle, die mTOR-Toxizität aus der Proliferationshemmung. Gemeinsam ist ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Malignome (Haut, Lymphome), unter mTOR-Inhibitoren geringer.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Nephrotoxizität (CNI) | akut Vasokonstriktion der afferenten Arteriole (Endothelin ↑, NO ↓) → GFR ↓; chronisch interstitielle Fibrose |
Gefäße |
Hypertonie (CNI) | Vasokonstriktion, renale Na⁺-Retention |
Niere |
Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie (CNI) | tubuläre K⁺-Sekretion ↓, renaler Mg²⁺-Verlust |
ZNS |
Neurotoxizität (CNI) | Tremor, Kopfschmerz, Parästhesien; Calcineurin in Neuronen |
Stoffwechsel |
Posttransplantationsdiabetes (v. a. Tacrolimus) | Calcineurin/NFAT steuert Insulinexpression und β-Zell-Funktion |
Haut |
Wundheilungsstörung (mTOR) | Fibroblasten- und Endothelproliferation ↓ |
Stoffwechsel |
Hyperlipidämie (mTOR, Ciclosporin) | gestörter Lipoproteinabbau |
Mund · Atmung |
Aphthen, Pneumonitis (mTOR) | Schleimhautregeneration ↓; nichtinfektiöse interstitielle Pneumonitis |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Fast alle Wechselwirkungen laufen über CYP3A4 und P-gp; die Mechanismen erklären die Arzneimittelwechselwirkungen.
- Kontraindikationen: unkontrollierte Infektionen, Lebendimpfstoffe; bei Autoimmunindikationen zusätzlich Niereninsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, Malignome.
- CYP3A4-Inhibitoren: Azole, Makrolide (Clarithromycin), Verapamil, Diltiazem, Grapefruit → Spiegel ↑ → Nephro- und Neurotoxizität.
- Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut → Spiegel ↓ → Abstoßung.
- Nephrotoxische Partner: NSAR, Aminoglykoside, Amphotericin B → additive GFR-Senkung.
- Kaliumsparende Arzneistoffe: ACE-Hemmer, Sartane, MRA → Hyperkaliämie.
- Statine: Ciclosporin hemmt OATP1B1 und CYP3A4 → Statinspiegel ↑ → Myopathie bis Rhabdomyolyse; Simvastatin und Rosuvastatin kontraindiziert.
Johanniskraut senkt CNI- und mTOR-Spiegel durch CYP3A4- und P-gp-Induktion innerhalb weniger Tage, eine Abstoßung droht. Auch als Tee oder in der Selbstmedikation ist es tabu.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Ciclosporin und Tacrolimus hemmen dasselbe Enzym über verschiedene Immunophiline, ihr UAW-Profil unterscheidet sich deutlich.
| Merkmal | Ciclosporin | Tacrolimus |
|---|---|---|
| Struktur, Immunophilin | zyklisches Undecapeptid, Cyclophilin | Makrolid, FKBP12 |
| Potenz | geringer | deutlich höher |
| Abstoßungen, Nephrotoxizität | häufiger | seltener |
| Diabetes, Neurotoxizität | seltener | häufiger |
| Gingivahyperplasie, Hirsutismus | typisch | kaum |
| CYP3A4-/OATP1B1-Hemmung | relevant | gering |
Antwort anzeigen
Tacrolimus ist potenter, führt seltener zu akuten Abstoßungen, ist weniger nephrotoxisch und verbessert Patienten- und Organüberleben; die Retardform erleichtert die Adhärenz. Dafür hemmt es Calcineurin in β-Zellen und Neuronen stärker. Bei Posttransplantationsdiabetes, Polyneuropathie oder Unverträglichkeit ist Ciclosporin die Alternative.
Ein mTOR-Inhibitor statt bzw. neben dem CNI lohnt sich, wenn Nephrotoxizität oder Malignome im Vordergrund stehen, weil er die Nierenhämodynamik nicht beeinflusst. Wegen der Wundheilung nicht direkt nach der Operation. Bei Konversion wird der CNI langsam reduziert, sonst steigen die Abstoßungen; zwei CNI kombiniert man nie.
Teste dich
Reihenfolge
Aussage 2
Tacrolimus wirkt im Komplex mit Cyclophilin.
Tacrolimus bindet FKBP12; Cyclophilin ist das Immunophilin des Ciclosporins.
Warum?
Aussage 4
Gingivahyperplasie und Hirsutismus sind typische UAW von Tacrolimus.
Beide sind typisch für Ciclosporin; Tacrolimus verursacht eher Diabetes und Neurotoxizität.
Aussage 5
Sirolimus hemmt nicht Calcineurin, sondern mTORC1 und stoppt die T-Zelle in der G1-Phase.
Der Sirolimus-FKBP12-Komplex hemmt allosterisch mTORC1 und blockiert die IL-2-gesteuerte Proliferation (Signal 3).
Zuordnen
Aussage 7
Die akute Nephrotoxizität der CNI beruht auf einer Vasokonstriktion der afferenten Arteriole.
Endothelin steigt, NO sinkt, die afferente Arteriole verengt sich und die GFR fällt; chronisch kommt eine interstitielle Fibrose hinzu.
Aussage 8
Rifampicin erhöht den Tacrolimusspiegel und steigert so die Nephrotoxizität.
Rifampicin induziert CYP3A4 und P-gp und senkt den Spiegel; Folge ist eine drohende Abstoßung.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.