JAK-Inhibitoren
JAK-Inhibitoren sind orale, zielgerichtete synthetische DMARD: Sie hemmen ATP-kompetitiv die Januskinasen und blockieren damit ganze Zytokinfamilien. Im Kern stehen der Mechanismus, die daraus ableitbaren UAW und die Patientenauswahl nach den Sicherheitssignalen.
Dein roter Faden
- Einordnung: JAK-Inhibitoren sind orale tsDMARD, synthetisch wie Methotrexat, aber zielgerichtet wie Biologika und nicht immunogen.
- JAK-STAT-Blockade: Sie hemmen ATP-kompetitiv die Kinasedomäne der Januskinasen, sodass STAT-Phosphorylierung und Gentranskription ausbleiben und ganze Zytokinfamilien blockiert werden.
- Indikationen: rheumatoide Arthritis nach csDMARD-Versagen gleichrangig mit Biologika, dazu Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen und atopische Dermatitis.
- Sicherheitssignale: Infektionen und Herpes zoster, Zytopenien über JAK2, Lipidanstieg über IL-6-Blockade sowie venöse Thromboembolien, MACE und Malignome.
- Patientenauswahl: Nach der EMA ab 65 Jahren, bei Rauchern und bei kardiovaskulärem oder Malignomrisiko nur ohne Alternative, bei VTE-Risiko mit Vorsicht; Wechselwirkungen über CYP3A4 bei Tofacitinib und Upadacitinib, renale Elimination bei Baricitinib.
- Selektivität: Tofacitinib JAK1/JAK3, Baricitinib JAK1/JAK2, Upadacitinib und Filgotinib JAK1; die Selektivität ist relativ und schützt nicht vor den Klassenrisiken.
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Überblick
JAK-Inhibitoren hemmen die intrazellulären Januskinasen (JAK) und unterbrechen so die Signalweiterleitung zahlreicher proinflammatorischer Zytokine. Als kleine, oral verfügbare Moleküle stehen sie zwischen den konventionellen DMARD und den Biologika.
- tsDMARD: targeted synthetic DMARD, chemisch synthetisiert wie Methotrexat, aber gegen ein definiertes Target gerichtet.
- Orale Alternative zu Biologika: Tablette statt Injektion, nicht immunogen, daher keine Anti-Drug-Antikörper.
- Breite Blockade: Ein Wirkstoff hemmt die Signale vieler Zytokine zugleich, ein Biologikum meist nur eines.
- Stellenwert: Eskalation nach Versagen konventioneller DMARD, gleichrangig mit Biologika, wegen der Sicherheitssignale nur nach Risikoabwägung.
Typischer Vertreter ist Tofacitinib, an dem auch die Sicherheitssignale der Klasse erkannt wurden.
- Prinzip: bevorzugt JAK1 und JAK3, schwächer JAK2 → γc-Zytokine, IL-6 und Interferone ↓
- Kinetik: oral, kurze Halbwertszeit, Abbau überwiegend über CYP3A4
- Einsatz: rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa
- Besonderheit: bei Risikopatienten mehr MACE, Malignome und VTE als unter TNF-α-Antagonisten
Vertreter
Alle Vertreter sind reversible, ATP-kompetitive Hemmstoffe mit einem Heterocyclus, der die Adeninbindung an der Hinge-Region der Kinase nachahmt. Sie unterscheiden sich in der JAK-Selektivität und im Eliminationsweg, was vor allem für Wechselwirkungen und Niereninsuffizienz zählt.
Wirkmechanismus
JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die paarweise an Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptoren gebunden sind und das Signal über STAT-Proteine in den Zellkern leiten (JAK-STAT-Weg). JAK-Inhibitoren besetzen kompetitiv zu ATP die Bindetasche der katalytischen Kinasedomäne (JH1). Ohne Phosphorylierung von Rezeptor und STAT unterbleiben STAT-Dimerisierung, Kerntranslokation und Transkription der Entzündungsgene.
Jedes Zytokin signalisiert über ein bestimmtes JAK-Paar. Ein JAK-Inhibitor trifft deshalb ganze Zytokinfamilien, woraus Wirkung und UAW gleichermaßen folgen.
| JAK-Paar | Zytokine | Folge der Hemmung |
|---|---|---|
| JAK1/JAK3 | γc-Zytokine (IL-2, IL-7, IL-15, IL-21) | T-, B- und NK-Zell-Funktion ↓ |
| JAK1/JAK2 (± TYK2) | IL-6, IFN-γ | Akute-Phase-Reaktion ↓, Makrophagenaktivierung ↓ |
| JAK2/JAK2 | EPO, TPO, GM-CSF | Hämatopoese ↓ |
| TYK2 mit JAK1 bzw. JAK2 | IFN-α/β, IL-12, IL-23 | antivirale Abwehr ↓, Th1/Th17 ↓ |
Relative Hemmpotenz gegenüber den vier JAK-Isoformen in enzymatischen oder zellulären Tests. Sie ist konzentrationsabhängig: Bei therapeutischen Spiegeln werden meist mehrere JAKs mitgehemmt, weil die ATP-Tasche hochkonserviert ist.
Wirkungen und Anwendung
JAK-Inhibitoren wirken antiinflammatorisch und immunsuppressiv, Schmerz und Steifigkeit bessern sich innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen.
- Rheumatoide Arthritis: alle vier, nach unzureichendem Ansprechen auf csDMARD gleichrangig mit Biologika; möglichst mit MTX kombiniert, bei nötiger Monotherapie bevorzugte Option.
- Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis: Tofacitinib, Upadacitinib.
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Colitis ulcerosa (Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib), Morbus Crohn (Upadacitinib).
- Atopische Dermatitis: Baricitinib, Upadacitinib, Baricitinib auch bei Alopecia areata.
Pharmakokinetik
Alle werden oral gegeben, gut resorbiert und haben Plasmahalbwertszeiten im Stundenbereich. Die Wirkung klingt nach Absetzen innerhalb weniger Tage ab, die Therapie ist bei Infektionen oder Operationen daher gut steuerbar.
| Wirkstoff | Elimination | Konsequenz |
|---|---|---|
| Tofacitinib, Upadacitinib | überwiegend CYP3A4 | Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren |
| Baricitinib | überwiegend unverändert renal, Sekretion über OAT3 | Dosis an die Nierenfunktion anpassen, bei eGFR < 30 ml/min nicht empfohlen |
| Filgotinib | Carboxylesterase → aktiver Metabolit mit langer Halbwertszeit, renal | kaum CYP-Interaktionen, Nierenfunktion beachten |
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW sind die Kehrseite der Zytokinblockade und gelten für die ganze Klasse. Blutbild, Lipide und Leberwerte werden vor und unter Therapie kontrolliert.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Infektionen, auch opportunistisch, TB-Reaktivierung | γc- und IFN-Signale ↓ → T- und NK-Zell-Abwehr ↓ |
Immunsystem |
Herpes zoster, häufiger als unter Biologika | antivirale IFN- und NK-Zell-Antwort ↓ → VZV-Reaktivierung |
Blut |
Zytopenien (Anämie, Thrombo-, Lympho-, Neutropenie) | JAK2 (EPO, TPO, GM-CSF) ↓, JAK1/JAK3 (IL-7, IL-15) ↓ |
Stoffwechsel |
LDL- und HDL-Anstieg | IL-6-Blockade hebt die entzündungsbedingte Lipidsenkung auf |
Blut |
Venöse Thromboembolien | Mechanismus ungeklärt, dosisabhängig |
Herz · Immunsystem |
MACE, Malignome (Lunge, Lymphome, nicht-melanozytärer Hautkrebs) | ungeklärt, gestörte Tumorimmunüberwachung diskutiert |
In einer großen Sicherheitsstudie bei RA-Patienten ab 50 Jahren mit kardiovaskulärem Risikofaktor traten unter Tofacitinib MACE und Malignome häufiger auf als unter TNF-α-Antagonisten, dazu mehr VTE und schwere Infektionen. Die EMA hat daraus Beschränkungen für alle JAK-Inhibitoren bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen abgeleitet: ab 65 Jahren, bei (früheren) Langzeitrauchern und bei erhöhtem kardiovaskulärem oder Malignomrisiko nur, wenn keine geeignete Alternative besteht. Bei VTE-Risiko gilt Vorsicht, wo möglich wird niedriger dosiert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen folgen aus der Immunsuppression und den Sicherheitssignalen, Wechselwirkungen aus dem Eliminationsweg.
- Aktive schwere Infektionen, aktive Tuberkulose: vorher TB- und Hepatitis-Screening, bei schwerer Infektion pausieren.
- Risikogruppen: ab 65 Jahren, Rauchen, kardiovaskuläres oder Malignomrisiko nur ohne Alternative, VTE-Risiko mit Vorsicht.
- Schwangerschaft und Stillzeit: im Tierversuch teratogen → zuverlässige Verhütung, vor geplanter Konzeption absetzen.
- Lebendimpfstoffe: nicht unter Therapie, Impfungen vorher komplettieren, auch gegen Herpes zoster.
- Starke CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Itraconazol): Exposition von Tofacitinib und Upadacitinib ↑ → nach Fachinformation Dosis reduzieren oder meiden.
- Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin): Exposition ↓ → Wirkverlust, meiden.
- Probenecid: hemmt OAT3 → Baricitinib-Spiegel ↑.
Nicht mit Biologika oder potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin kombinieren: Die additive Immunsuppression erhöht das Risiko schwerer Infektionen. Mit MTX ist die Kombination dagegen etabliert.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Klinisch unterscheiden sich die vier Vertreter weniger, als ihre Selektivitätsprofile nahelegen. Entscheidender ist die Abgrenzung zu Methotrexat und Biologika.
- Erstlinie, Ankerdroge
- Wirkeintritt erst nach Wochen
- Kombinationspartner für beide
- oral, rascher Wirkeintritt
- nicht immunogen, gut steuerbar
- bevorzugt, wenn Monotherapie nötig
- bei Risikopatienten nur ohne Alternative
- Injektion, lange Halbwertszeit
- gezielt gegen ein Zytokin oder eine Zelle
- Anti-Drug-Antikörper möglich
- bevorzugt bei kardiovaskulärem Risiko
Antwort anzeigen
Das ist nicht belegt. Selektivität ist relativ und konzentrationsabhängig, bei therapeutischen Spiegeln werden weitere JAKs mitgehemmt. Thromboembolien, MACE und Herpes zoster treten bei allen Vertretern auf, deshalb gelten die EMA-Beschränkungen für die ganze Klasse. Selektivität verschiebt allenfalls Akzente, etwa beim JAK2-abhängigen Blutbild.
Teste dich
Aussage 1
JAK-Inhibitoren binden an die extrazelluläre Domäne von Zytokinrezeptoren und verhindern so die Zytokinbindung.
Sie wirken intrazellulär: Sie besetzen kompetitiv zu ATP die Bindetasche der Kinasedomäne der Januskinasen.
Aussage 2
Baricitinib wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden, deshalb wird die Dosis an die Nierenfunktion angepasst.
Baricitinib wird über OAT3 tubulär sezerniert und überwiegend unverändert renal eliminiert, bei eGFR unter 30 ml/min wird es nicht empfohlen.
Lückentext
Aussage 4
Anämie und Thrombozytopenie unter JAK-Inhibitoren lassen sich auf die Hemmung von JAK2 zurückführen.
EPO und TPO signalisieren über JAK2-Homodimere, ihre Blockade dämpft die Hämatopoese.
Aussage 5
Filgotinib wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut und ist daher besonders anfällig für Interaktionen mit Clarithromycin.
Filgotinib wird über Carboxylesterase zu einem aktiven Metaboliten umgesetzt und renal ausgeschieden, CYP-Interaktionen spielen kaum eine Rolle. CYP3A4 ist bei Tofacitinib und Upadacitinib relevant.
Warum?
Zuordnen
Aussage 8
Die EMA hat die Anwendungsbeschränkungen nach den Sicherheitssignalen unter Tofacitinib auf alle JAK-Inhibitoren bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen übertragen.
Die Restriktionen für Patienten ab 65 Jahren, Raucher und Patienten mit kardiovaskulärem oder Malignomrisiko gelten für die ganze Klasse.
Aussage 9
Der LDL-Anstieg unter JAK-Inhibitoren entsteht durch die Hemmung der JAK2-abhängigen EPO-Signale.
Der Lipidanstieg folgt aus der IL-6-Blockade, die die entzündungsbedingte Lipidsenkung aufhebt. Die EPO-Hemmung über JAK2 erklärt die Anämie.
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