TNF-α-Antagonisten
TNF-α-Antagonisten neutralisieren den Tumornekrosefaktor α und sind die meistverwendeten Biologika bei RA, Spondyloarthritiden, Psoriasis und CED. Kern sind die Strukturtypen (Fc-haltiger Antikörper, Fab’-Fragment, Rezeptor-Fusionsprotein), die Unterschiede bei CED und in der Schwangerschaft erklären, sowie Infektionen und Tuberkulose-Reaktivierung.
Dein roter Faden
- Einordnung: TNF-α-Antagonisten sind die erste und meistverwendete bDMARD-Klasse und schalten ein Schlüsselzytokin der chronischen Entzündung aus.
- Mechanismus: Antikörper neutralisieren lösliches und membranständiges TNF-α, Etanercept fängt als TNFR2-Fc-Köderrezeptor v. a. lösliches TNF-α ab; dadurch sinken IL-1, IL-6, MMP und RANKL.
- Strukturtypen: chimär (Infliximab), human (Adalimumab, Golimumab), PEG-Fab’ ohne Fc (Certolizumab pegol), Rezeptor-Fusionsprotein (Etanercept).
- Indikationen: RA nach csDMARD-Versagen mit MTX, Spondyloarthritiden und Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, CED (nur Antikörper), Uveitis (Adalimumab).
- UAW: Infektionen und Reaktivierung latenter Tuberkulose (Granulomerhalt), HBV-Reaktivierung, Infusionsreaktionen, paradoxe Psoriasis, Lupus, Herzinsuffizienz-Verschlechterung, Demyelinisierung.
- KI und WW: aktive Tuberkulose, schwere Infektionen, NYHA III/IV, Demyelinisierung; keine Lebendimpfstoffe, keine Kombination mit anderen Biologika; vorher TB- und HBV-Screening.
- Unterschiede: Etanercept unwirksam bei CED, Certolizumab ohne Fc in der Schwangerschaft bevorzugt, Infliximab wegen ADA mit MTX oder Thiopurin.
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Überblick
TNF-α-Antagonisten (TNF-Inhibitoren, TNFi) sind Biologika, die den Tumornekrosefaktor α neutralisieren und damit ein Schlüsselzytokin chronischer Entzündung ausschalten. Sie waren die erste Klasse biologischer DMARD (bDMARD, disease-modifying antirheumatic drugs) und sind bis heute die meistverwendete. Allgemeines zu Biologika steht unter Biologika und Biosimilars.
- Zwei Bauprinzipien: monoklonale Antikörper (vollständig oder als Fab’-Fragment) und ein löslicher TNF-Rezeptor als Fusionsprotein (Etanercept).
- Gezielt statt breit: blockieren ein einzelnes Zytokin statt der Lymphozytenproliferation; das Infektionsrisiko steigt trotzdem deutlich.
- Krankheitsmodifizierend: bremsen neben der Entzündung die radiologische Gelenkdestruktion.
- Stellenwert: Eskalation nach Versagen von csDMARD bzw. NSAR.
Leitsubstanz ist Adalimumab, ein vollhumaner IgG1-Antikörper mit dem breitesten Indikationsspektrum der Klasse.
- Prinzip: humaner IgG1-Antikörper gegen lösliches und membranständiges TNF-α
- Kinetik: s.c. per Fertigpen; Halbwertszeit etwa zwei Wochen durch FcRn-Recycling
- Einsatz: RA, axiale Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, nichtinfektiöse Uveitis
- Besonderheit: zahlreiche Biosimilars; Anti-Drug-Antikörper trotz humaner Sequenz möglich
Vertreter
Alle Vertreter fangen TNF-α ab. Sie unterscheiden sich im Aufbau: chimäre oder humane Sequenz, mit oder ohne Fc-Teil, Antikörper oder Rezeptor. Davon hängen Immunogenität, Plazentagängigkeit und Indikationsspektrum ab.
Wirkmechanismus
TNF-α stammt vor allem aus aktivierten Makrophagen und T-Zellen und wirkt als Trimer über TNFR1 (p55, ubiquitär) und TNFR2 (p75, v. a. Immun- und Endothelzellen).
TNF-α entsteht als membranständiges Trimer (mTNF), das im Zellkontakt wirkt und selbst Signale in die tragende Zelle leiten kann (reverse signaling). Die Protease TACE (ADAM17) spaltet es ab; lösliches TNF-α (sTNF) wirkt systemisch, v. a. über TNFR1.
Die Rezeptorbindung startet eine sich selbst verstärkende Kaskade:
- Signal: TNFR1 → NF-κB- und MAP-Kinase-Aktivierung
- Zytokinkaskade: IL-1, IL-6, Chemokine, Adhäsionsmoleküle ↑ → Leukozyteneinstrom, CRP ↑
- Destruktion: Matrixmetalloproteinasen → Knorpelabbau; RANKL ↑ → Osteoklasten → Erosionen
Die Antikörper binden sTNF und mTNF hochaffin und verhindern die Rezeptorbindung. Fc-haltige Antikörper lösen an mTNF-tragenden Zellen zusätzlich Zytotoxizität aus und treiben aktivierte T-Zellen über reverse signaling in die Apoptose. Etanercept ist ein dimeres Fusionsprotein aus TNFR2 und IgG1-Fc: ein Köderrezeptor, der sTNF und Lymphotoxin-α abfängt, mTNF aber weniger stabil bindet.
Wirkungen und Anwendung
Die Blockade wirkt antientzündlich und strukturerhaltend: CRP und Gelenkschwellung sinken rasch, die radiologische Progression wird gebremst.
- Rheumatoide Arthritis: nach Versagen der optimierten csDMARD-Strategie, mit MTX kombiniert (Rheumatoide Arthritis)
- Spondyloarthritiden und Psoriasis-Arthritis: bei hoher Aktivität trotz NSAR erste Biologika-Option (Spondyloarthritiden)
- Psoriasis: wenn andere Systemtherapien versagen oder ungeeignet sind, Adalimumab mit der stärksten Empfehlung (Psoriasis)
- CED: Infliximab, Adalimumab, Golimumab (nur Colitis ulcerosa) bei steroidrefraktärem Verlauf und zur Remissionserhaltung (CED, Alternativen unter Biologika bei CED)
- Nichtinfektiöse Uveitis: Adalimumab
Pharmakokinetik
Als große Proteine werden TNFi parenteral gegeben und wie Immunglobuline abgebaut.
- Applikation: Infliximab als i.v.-Infusion (auch s.c.), alle übrigen s.c. zur Selbstinjektion
- Halbwertszeit: FcRn rettet Fc-haltige IgG vor lysosomalem Abbau → etwa zwei Wochen, Golimumab nur monatlich; Etanercept kürzer → wöchentlich; Certolizumab durch PEG verlängert
- Elimination: proteolytisch, kein CYP, nicht renal
- Anti-Drug-Antikörper (ADA): v. a. gegen den murinen Anteil von Infliximab → Wirkverlust, Infusionsreaktionen; MTX oder Azathioprin senken die ADA-Bildung
- Plazenta: FcRn transportiert Fc-haltige Wirkstoffe aktiv, besonders im dritten Trimenon; Certolizumab ohne Fc kaum
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle unerwünschten Wirkungen folgen daraus, dass TNF-α für die Abwehr intrazellulärer Erreger und die Immunregulation gebraucht wird.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Infektionen (auch opportunistisch: Listerien, Pilze, Zoster) | TNF aktiviert Makrophagen, rekrutiert Neutrophile |
Immunsystem |
Reaktivierung latenter Tuberkulose, oft extrapulmonal | TNF hält das Granulom aufrecht, das Mykobakterien einschließt |
Immunsystem |
Hepatitis-B-Reaktivierung | geschwächte Kontrolle der Virusreplikation |
Immunsystem |
Infusions- und Injektionsreaktionen | ADA gegen chimären Infliximab; s.c. lokal |
Herz · ZNS |
Herzinsuffizienz-Verschlechterung, Demyelinisierung | in Studien beobachtet, Mechanismus ungeklärt |
Haut |
Paradoxe Psoriasis | fehlende TNF-Bremse → plasmazytoide dendritische Zellen bilden mehr IFN-α |
Immunsystem |
Medikamenteninduzierter Lupus (ANA, Anti-dsDNA) | Autoantikörperbildung, reversibel |
Immunsystem |
Malignome (weißer Hautkrebs, Lymphome) | verminderte Tumorüberwachung |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist die TNF-Blockade dort, wo sie eine bestehende Erkrankung verschlimmert.
- Aktive Tuberkulose, schwere Infektionen: Erregerkontrolle bricht zusammen
- Herzinsuffizienz NYHA III/IV: Dekompensation möglich
- Demyelinisierende Erkrankungen (MS, Optikusneuritis): Schubauslösung
- Lebendimpfstoffe: Gefahr der Impfinfektion, daher vor Therapiestart impfen; Totimpfstoffe sind möglich
- Andere Biologika (Abatacept, Anakinra): mehr schwere Infektionen ohne Wirkgewinn
- Thiopurine, MTX: gewollt gegen ADA, aber additiv immunsuppressiv; Thiopurin plus TNFi selten hepatosplenales T-Zell-Lymphom bei jungen Männern
Vor jeder TNF-Blockade wird eine latente Tuberkulose ausgeschlossen bzw. behandelt (Tuberkulose), ebenso eine HBV-Infektion (Hepatitis B).
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Struktur erklärt die Unterschiede: Fc-Teil, Fab’-Fragment oder Rezeptor entscheiden über Immunogenität, Plazentagängigkeit und Wirksamkeit bei CED.
| Wirkstoff | Struktur | Applikation | CED | Besonderheit |
|---|---|---|---|---|
| Infliximab | chimärer IgG1-AK | i.v. (auch s.c.) | ja | mit MTX oder Thiopurin gegen ADA |
| Adalimumab | humaner IgG1-AK | s.c. | ja | auch Uveitis |
| Golimumab | humaner IgG1-AK | s.c., monatlich | nur Colitis ulcerosa | längstes Intervall |
| Certolizumab pegol | PEG-Fab’, kein Fc | s.c. | nein | kaum plazentagängig |
| Etanercept | TNFR2-Fc | s.c., wöchentlich | nein | geringeres TB-Risiko |
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Etanercept bindet lösliches TNF-α gut, membranständiges aber weniger stabil. Die Antikörper binden mTNF auf aktivierten T-Zellen der Darmschleimhaut fest und treiben sie über reverse signaling in die Apoptose, was als entscheidend für die Wirkung bei CED gilt. Bei Spondyloarthritis mit begleitender CED sind deshalb Antikörper vorzuziehen.
In der Schwangerschaft ist Certolizumab pegol bevorzugt, weil ihm der Fc-Teil für den FcRn-Transport fehlt. Nach Fc-haltigen TNFi im dritten Trimenon erhält der Säugling in den ersten Lebensmonaten keine Lebendimpfstoffe.
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Aussage 5
TNF-α-Antagonisten werden über CYP3A4 abgebaut und interagieren daher mit Azol-Antimykotika.
Als Proteine werden sie proteolytisch abgebaut, ohne CYP und ohne renale Elimination; CYP-Interaktionen spielen keine Rolle.
Aussage 6
Unter TNF-Blockade sind Lebendimpfstoffe kontraindiziert, Totimpfstoffe dagegen möglich.
Lebendimpfstoffe können unter Immunsuppression eine Impfinfektion auslösen und sollten vor Therapiestart gegeben werden.
Aussage 7
Etanercept ist ein Fusionsprotein aus dem TNF-Rezeptor 2 (p75) und dem Fc-Teil von IgG1.
Etanercept ist kein Antikörper, sondern ein dimerer löslicher TNFR2, der als Köderrezeptor TNF-α und Lymphotoxin-α abfängt.
Aussage 8
Die paradoxe Psoriasis unter TNF-Blockade wird mit einer vermehrten IFN-α-Bildung plasmazytoider dendritischer Zellen erklärt.
TNF-α bremst normalerweise die IFN-α-Bildung; fällt diese Bremse weg, kann eine Psoriasis neu auftreten.
Aussage 9
Certolizumab pegol passiert die Plazenta in hohem Maß, weil die PEGylierung den FcRn-Transport verstärkt.
Certolizumab pegol fehlt der Fc-Teil, daher wird es nicht über FcRn transportiert und ist kaum plazentagängig; deshalb wird es in der Schwangerschaft bevorzugt.
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