Prinzipien der Immunsuppression
Landkarte der Immunsuppression: wo Glucocorticoide, Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren, Antiproliferative, DMARD und Antikörper in der Immunkaskade angreifen und welche Risiken alle gemeinsam haben. Im Kern stehen das Dreisignalmodell, die DMARD-Einteilung sowie Infektionen, Screening und Impfungen.
Dein roter Faden
- Indikationen: Immunsuppression dämpft fehlgeleitete Abwehr bei Autoimmunerkrankungen und verhindert die Abstoßung nach Transplantation, global oder selektiv.
- Drei Signale: Volle T-Zell-Aktivierung braucht Antigenerkennung (Signal 1, Calcineurin-NFAT), Kostimulation über CD28 an CD80/86 (Signal 2) und IL-2-Rezeptor-Signal über JAK und mTOR (Signal 3).
- Klasse je Angriffsort: Calcineurin-Inhibitoren an Signal 1, Abatacept an Signal 2, Basiliximab, mTOR- und JAK-Inhibitoren an Signal 3, Mycophenolat, Azathioprin, Methotrexat und Leflunomid an der Nukleotidsynthese, Glucocorticoide an der Zytokin-Transkription, Antikörper an Zytokinen oder durch Zelldepletion.
- DMARD-Einteilung: csDMARD sind konventionell synthetisch (Methotrexat), tsDMARD gezielt synthetisch (JAK-Inhibitoren), bDMARD biotechnologisch (TNF-α-Antagonisten, Abatacept, Rituximab).
- Kombination: Verschiedene Angriffsorte wirken synergistisch, senken Einzeldosen und damit organspezifische Toxizität und sparen Glucocorticoide ein.
- Gemeinsame Risiken: Infektionen bis zu opportunistischen Erregern, Reaktivierung von TB und Hepatitis B, Lymphome und Hauttumoren.
- Vor Therapiebeginn: auf latente TB und Hepatitis B screenen, Totimpfstoffe vorziehen, Lebendimpfstoffe unter Immunsuppression meiden.
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Orientierung
Immunsuppression ist die pharmakologische Dämpfung der Immunantwort, um eine fehlgeleitete oder unerwünschte Abwehrreaktion zu unterdrücken. Sie hat zwei große Indikationsfelder mit unterschiedlichem Ziel:
- Autoimmun- und chronisch-entzündliche Erkrankungen: rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden, Kollagenosen, CED, Psoriasis → Krankheitsaktivität senken, Organschäden verhindern.
- Transplantation: Abstoßung des allogenen Organs verhindern, meist lebenslang (Organtransplantation).
Das Spektrum reicht von globaler Immunsuppression (Glucocorticoide, Antiproliferative: viele Zelltypen, breite Toxizität) bis zu selektiver Immunsuppression gegen ein einzelnes Zytokin, einen Rezeptor oder eine Zellpopulation. Selektiver heißt nicht risikofrei, denn jede Hemmung schwächt auch die Erregerabwehr. Die Physiologie steht unter Grundlagen der Immunabwehr.
Angriffsorte in der Immunkaskade
Fast alle Immunsuppressiva greifen an Aktivierung und Vermehrung der T-Zelle oder an ihren Effektoren an. Den Ordnungsrahmen liefert das Dreisignalmodell.
Eine naive T-Zelle wird erst voll aktiviert, wenn Antigenerkennung über den T-Zell-Rezeptor (Signal 1), Kostimulation über CD28 an CD80/86 (Signal 2) und ein Zytokinsignal über den IL-2-Rezeptor (Signal 3) zusammenkommen. Signal 1 ohne Signal 2 führt zur Anergie.
- Signal 1: T-Zell-Rezeptor erkennt Peptid auf MHC → Ca²⁺ ↑ → Calcineurin dephosphoryliert NFAT → IL-2-Transkription. Angriff: Calcineurin-Inhibitoren.
- Signal 2: CD28 bindet CD80/86 der antigenpräsentierenden Zelle. Angriff: CTLA-4-Fusionsproteine fangen CD80/86 ab.
- Signal 3: IL-2 bindet den IL-2-Rezeptor (CD25) → JAK/STAT und mTOR → Übergang G1 → S. Angriff: Anti-CD25, mTOR- und JAK-Inhibitoren.
- Proliferation: klonale Expansion braucht Purin- und Pyrimidinnukleotide, Lymphozyten sind auf die De-novo-Synthese angewiesen. Angriff: Antiproliferative, Methotrexat, Leflunomid.
- Effektorphase: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 unterhalten die Entzündung. Angriff: Glucocorticoide hemmen die Transkription vieler Zytokine (Transrepression von NF-κB, AP-1), Antikörper neutralisieren einzelne Zytokine.
Quer dazu steht die Zelldepletion: Antikörper gegen CD20 (B-Zellen), CD52 oder polyklonale Antithymozytenglobuline entfernen Lymphozyten komplett, statt ein Signal zu hemmen.
Einteilung der Immunsuppressiva
Zwei Nomenklaturen überlagern sich: Die Transplantationsmedizin spricht von klassischen Immunsuppressiva, die Rheumatologie von DMARD.
- Klassische Immunsuppressiva: Glucocorticoide, Calcineurin- und mTOR-Inhibitoren, Antiproliferative, zur Induktion depletierende oder CD25-Antikörper.
- DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs): krankheitsmodifizierende Basistherapeutika, die anders als NSAR und Glucocorticoide nicht nur Symptome lindern, sondern Krankheitsaktivität und Gelenkdestruktion bremsen; Wirkeintritt verzögert über Wochen.
| Kategorie | Merkmal | Beispiele |
|---|---|---|
| csDMARD (konventionell synthetisch) | kleine Moleküle, breiter, teils empirisch gefundener Mechanismus | Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin |
| tsDMARD (gezielt synthetisch) | kleines Molekül gegen ein definiertes intrazelluläres Target, oral | JAK-Inhibitoren, Apremilast |
| bDMARD (biologisch) | Antikörper oder Fusionsprotein, parenteral | TNF-α-Antagonisten, Tocilizumab, Abatacept, Rituximab |
bDMARD werden in Originale und Biosimilars unterteilt (Biologika und Biosimilars).
- Kombinationsprinzip: Wirkstoffe mit verschiedenen Angriffsorten werden kombiniert (z. B. Calcineurin-Inhibitor + Antiproliferativum + Glucocorticoid, Methotrexat + bDMARD); zwei bDMARD kombiniert man nicht, weil das Infektionsrisiko ohne Zusatznutzen steigt.
- Steroidsparender Effekt: Ein Zusatzwirkstoff erlaubt, die Glucocorticoiddosis zu senken, und vermeidet so deren Langzeit-UAW (Osteoporose, Diabetes, Cushing-Syndrom).
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Weil die Hemmung mehrerer Signale der T-Zell-Aktivierung additiv bis synergistisch wirkt. Die Toxizität ist dagegen meist dosisabhängig und organspezifisch, etwa die Nephrotoxizität der Calcineurin-Inhibitoren oder die Myelotoxizität der Antiproliferativa. In Kombination reichen niedrigere Einzeldosen, die UAW verteilen sich auf verschiedene Organe, und Glucocorticoide lassen sich einsparen.
Gemeinsame Risiken
Die Risiken folgen aus dem Wirkprinzip: Wer die Abwehr dämpft, dämpft sie auch gegen Erreger und entartete Zellen. Das Ausmaß hängt vor allem von der Gesamtintensität ab (Dosis, Kombination, Dauer).
- Infektionen: bakterielle Infektionen häufig, dazu klassentypische Reaktivierungen: latente TB unter TNF-α-Blockade (TNF-α hält Granulome stabil), Herpes zoster unter JAK-Inhibitoren, Hepatitis B unter B-Zell-Depletion.
- Opportunistische Infektionen: Erreger, die bei intakter Abwehr kaum krank machen: Pneumocystis jirovecii, CMV, Candida, Aspergillus, JC-Virus (progressive multifokale Leukenzephalopathie). Unter intensiver Immunsuppression Prophylaxe, z. B. Cotrimoxazol gegen Pneumocystis.
- Malignome: Lymphome (oft EBV-getrieben, nach Transplantation als Post-Transplant-Lymphoproliferation) und nicht-melanozytäre Hauttumoren, besonders unter Azathioprin und Calcineurin-Inhibitoren → konsequenter UV-Schutz, regelmäßige Hautkontrolle.
- Screening vor Therapiebeginn: latente Tuberkulose (Details unter Tuberkulose), Hepatitis B (HBsAg, Anti-HBc), Impfstatus; bei positivem Befund Prophylaxe vor Start.
- Impfungen: Totimpfstoffe sind sicher, die Immunantwort aber schwächer → möglichst vor Therapiebeginn impfen, u. a. Influenza, Pneumokokken, Herpes zoster mit Totimpfstoff (Indikationsimpfungen).
Masern-Mumps-Röteln, Varizellen und Gelbfieber sind unter relevanter Immunsuppression kontraindiziert, weil sich das attenuierte Virus unkontrolliert vermehren kann. Nötige Lebendimpfungen erfolgen mit ausreichendem Abstand vor Therapiebeginn.
Pharmakologische Angriffspunkte
Jede Klasse lässt sich einem Angriffsort zuordnen; Mechanismus, Kinetik und UAW stehen auf den Klassenseiten.
| Angriffsort | Klasse | Typische Vertreter |
|---|---|---|
| Zytokin-Transkription (Glucocorticoid-Rezeptor) | Glucocorticoide | Prednisolon |
| Signal 1: Calcineurin → NFAT | Calcineurin-Inhibitoren | Ciclosporin, Tacrolimus |
| Signal 2: CD80/86 | Kostimulationsblocker | Abatacept, Belatacept |
| Signal 3: IL-2-Rezeptor (CD25) | Interleukin-Inhibitoren | Basiliximab |
| Signal 3: mTOR | mTOR-Inhibitoren | Sirolimus, Everolimus |
| Signal 3: JAK (Zytokinrezeptoren) | JAK-Inhibitoren | Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib |
| Purinsynthese (IMPDH, Purinantagonismus) | Antiproliferative | Mycophenolat, Azathioprin |
| Folat- und Pyrimidinstoffwechsel | csDMARD | Methotrexat, Leflunomid |
| Extrazelluläre Zytokine | TNF-α-Antagonisten, Interleukin-Inhibitoren | Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab |
| Zelldepletion | CD20- und CD52-Antikörper, Antithymozytenglobuline | Rituximab, Alemtuzumab, ATG |
Signal 1 Calcineurin, Signal 2 Kostimulation, Signal 3 IL-2-Rezeptor mit mTOR und JAK, danach Nukleotidsynthese: Von dort aus lässt sich jede Klasse einordnen.
Teste dich
Reihenfolge
Aussage 2
Unter einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten sind Totimpfstoffe kontraindiziert, Lebendimpfstoffe dagegen unbedenklich.
Umgekehrt: Totimpfstoffe sind sicher, wirken aber schwächer. Lebendimpfstoffe sind unter relevanter Immunsuppression kontraindiziert, weil sich das attenuierte Virus unkontrolliert vermehren kann.
Aussage 3
Ciclosporin hemmt die T-Zell-Aktivierung, indem es mTOR blockiert.
Ciclosporin hemmt Calcineurin und damit die NFAT-Dephosphorylierung an Signal 1. mTOR wird von Sirolimus und Everolimus an Signal 3 gehemmt.
Aussage 4
JAK-Inhibitoren werden als tsDMARD eingeordnet.
Sie sind kleine, oral verfügbare Moleküle gegen ein definiertes intrazelluläres Target und damit gezielt synthetische DMARD.
Zuordnen
Warum?
Aussage 7
Ein steroidsparender Effekt bedeutet, dass ein Zusatzwirkstoff die Glucocorticoiddosis senken lässt und so deren Langzeit-UAW vermeidet.
Genau das ist gemeint: Der Zusatzwirkstoff erlaubt eine Dosisreduktion, Osteoporose, Diabetes und Cushing-Syndrom werden seltener.
Aussage 8
Rituximab wirkt immunsuppressiv, indem es CD80/86 auf antigenpräsentierenden Zellen blockiert.
Rituximab bindet CD20 und depletiert B-Zellen. CD80/86 blockieren die Kostimulationsblocker wie Abatacept.
Lückentext
Prüferin fragt
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