Allylamine und lokale Antimykotika
Allylamine (Terbinafin, Naftifin), Amorolfin und Ciclopirox sind die wichtigsten Nicht-Azol-Mittel gegen Dermatomykosen. Den Kern bilden die Hemmung der Squalenepoxidase mit fungizider Squalenakkumulation, die Keratophilie von Terbinafin und seine CYP2D6-Hemmung.
Dein roter Faden
- Einordnung: Allylamine (Terbinafin, Naftifin), Amorolfin und Ciclopirox sind neben den Azolen die Basis der Therapie von Dermatomykosen, nur Terbinafin wird auch oral gegeben.
- Mechanismus: Allylamine hemmen nichtkompetitiv die pilzliche Squalenepoxidase, Ergosterolmangel wirkt fungistatisch, die Squalenakkumulation fungizid.
- Andere Angriffspunkte: Amorolfin hemmt Δ14-Reduktase und Δ7-Δ8-Isomerase, Ciclopirox chelatiert Fe³⁺ und Al³⁺ und hemmt metallabhängige Enzyme.
- Anwendung: Tinea topisch, Dermatophyten-Onychomykose mit Matrixbefall oral mit Terbinafin, begrenzter distaler Befall mit Nagellack; gegen Hefen sind Allylamine schwächer.
- Keratophilie: Terbinafin reichert sich in Haut und Nägeln an und wirkt dort noch Monate nach Therapieende, bei sehr langer terminaler Halbwertszeit.
- UAW und KI: Geschmacksstörungen, seltene idiosynkratische Hepatotoxizität und Hautreaktionen; kontraindiziert bei Lebererkrankung.
- CYP2D6: Terbinafin hemmt CYP2D6 stark und anhaltend, Spiegel von Trizyklika und Metoprolol steigen, Codein und Tamoxifen werden schlechter aktiviert.
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Überblick
Allylamine hemmen die pilzliche Squalenepoxidase, einen frühen Schritt der Ergosterolsynthese, und wirken gegen Dermatophyten fungizid. Zusammen mit Amorolfin und Ciclopirox bilden sie neben den Azol-Antimykotika die Basis der Therapie von Dermatomykosen.
- Früher Angriff: vor der Lanosterol-14α-Demethylase der Azole, deshalb staut sich Squalen an.
- Spektrum: stark gegen Dermatophyten, schwächer gegen Hefen.
- Lokal und systemisch: Naftifin, Amorolfin und Ciclopirox nur topisch, Terbinafin auch oral.
Terbinafin ist der typische Vertreter und das einzige oral verfügbare Allylamin.
- Prinzip: nichtkompetitive Hemmung der Squalenepoxidase → Ergosterol ↓, Squalen ↑, fungizid gegen Dermatophyten.
- Kinetik: stark lipophil und keratophil, sehr lange terminale Halbwertszeit, starker CYP2D6-Hemmer.
- Einsatz: oral bei Dermatophyten-Onychomykose und ausgedehnter Tinea, topisch bei Tinea pedis und corporis.
- Besonderheit: Geschmacksstörungen und seltene, idiosynkratische Hepatotoxizität.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Angriffspunkt und in der Arzneiform. Allylamine und Amorolfin stören die Ergosterolsynthese, Ciclopirox wirkt als Metallchelator. Für den Nagel stehen Amorolfin und Ciclopirox als Nagellack zur Verfügung.
Wirkmechanismus
Die Squalenepoxidase (Squalen-Monooxygenase) ist ein flavinabhängiges Enzym des endoplasmatischen Retikulums. Sie oxidiert Squalen zu 2,3-Oxidosqualen, der Vorstufe des Lanosterols, und liegt damit vor dem Angriffspunkt der Azole. Allylamine hemmen das Pilzenzym nichtkompetitiv und weit stärker als das Säugerenzym, die Cholesterolsynthese des Menschen bleibt daher unbeeinflusst.
- Enzymhemmung: Squalen wird nicht mehr zu 2,3-Oxidosqualen umgesetzt.
- Ergosterolmangel: Membranfluidität und membranständige Enzyme gestört → Wachstum gehemmt (fungistatisch).
- Squalenakkumulation: Squalen lagert sich in Lipidvesikel und Membranen ein → Membranschaden, Zelltod (fungizid).
Die beiden anderen Lokalmittel greifen an anderer Stelle an:
- Amorolfin (Morpholin): hemmt späte Schritte, die Δ14-Reduktase und die Δ7-Δ8-Isomerase → Ergosterol ↓, atypische Sterole ↑.
- Ciclopirox (Hydroxypyridon): chelatiert über die N-Hydroxypyridon-Gruppe dreiwertige Kationen (Fe³⁺, Al³⁺) und hemmt so metallabhängige Enzyme wie Katalase, Peroxidasen und Cytochrome der Atmungskette; kein Eingriff in die Sterolsynthese, Resistenzen kaum bekannt.
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Beide erzeugen einen Ergosterolmangel, und der allein hemmt nur das Wachstum. Terbinafin blockiert vor dem Lanosterol, so dass sich Squalen in toxischer Menge anstaut und die Membran zerstört. Die Azole hemmen erst die 14α-Demethylase; die angehäuften methylierten Sterole stoppen das Wachstum, töten die Zelle aber meist nicht ab.
Wirkungen und Anwendung
Hauptindikation sind Dermatomykosen durch Dermatophyten (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum).
- Tinea pedis, corporis, cruris: topisch Terbinafin oder Naftifin; die fungizide Wirkung erlaubt kurze Behandlungsdauern.
- Onychomykose systemisch: orales Terbinafin ist Mittel der Wahl bei Dermatophytenbefall mit Matrixbeteiligung oder mehreren Nägeln.
- Antimykotischer Nagellack: Amorolfin oder Ciclopirox bei begrenztem distalem Befall, auch ergänzend zur oralen Therapie.
- Hefen: gegen Candida wirken Allylamine schwächer, weil deren Squalenepoxidase weniger empfindlich ist; bei Candida-Onychomykose ist Terbinafin nur zweite Wahl. Ciclopirox erfasst Hefen gut, auch Malassezia.
- Selbstmedikation: topisches Terbinafin und die Nagellacke sind rezeptfrei, orales Terbinafin ist verschreibungspflichtig.
Pharmakokinetik
Die Kinetik von oralem Terbinafin erklärt die lange Wirkung im Nagel und die anhaltenden Wechselwirkungen.
Anreicherung eines lipophilen Arzneistoffs in keratinhaltigem Gewebe (Stratum corneum, Haar, Nagel) über Talg und Basalzellen; der Wirkstoff persistiert dort weit über das Therapieende hinaus.
- Verteilung: stark lipophil, hohe Plasmaproteinbindung, Anreicherung in Fettgewebe, Haut und Nägeln → Wirkung im Nagel noch Monate nach Therapieende.
- Elimination: Abbau über mehrere CYP (u. a. CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4), Metaboliten renal; sehr lange terminale Halbwertszeit durch Rückverteilung aus dem Gewebe.
- CYP2D6: kein relevantes Substrat, aber starker Hemmstoff, der über das Absetzen hinaus wirkt.
- Topika: kaum systemische Aufnahme; Nagellack hinterlässt einen wirkstoffreichen Film, aus dem der Wirkstoff in die Nagelplatte diffundiert.
Unerwünschte Wirkungen
Topisch sind alle Vertreter gut verträglich. Die relevanten UAW betreffen orales Terbinafin und sind überwiegend idiosynkratisch, also nicht aus der Hemmung des kaum betroffenen menschlichen Enzyms ableitbar.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Gastrointestinale Beschwerden | häufig (oral) |
Mund |
Geschmacksstörung bis -verlust | häufig (oral) |
Leber |
Hepatotoxizität | selten (oral) |
Haut |
Hautreaktionen | gelegentlich Exanthem, sehr selten SJS/TEN, DRESS |
Haut |
Lokale Reizung | Topika |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen betreffen fast nur orales Terbinafin; Topika sind nur bei Überempfindlichkeit ausgeschlossen.
- Lebererkrankung: chronisch oder aktiv kontraindiziert, weil Terbinafin hepatisch abgebaut wird und selbst hepatotoxisch sein kann.
- Niereninsuffizienz: bei deutlich eingeschränkter Funktion nicht empfohlen (renale Ausscheidung der Metaboliten).
- Stillzeit: orales Terbinafin meiden, es geht in die Muttermilch über.
- CYP2D6-Substrate: Spiegel ↑ von trizyklischen Antidepressiva, Metoprolol, Flecainid, Propafenon; Wirkung ↓ bei Prodrugs, die CYP2D6 aktiviert (Codein, Tramadol, Tamoxifen), siehe Arzneimittelwechselwirkungen.
- Terbinafin als Opfer: Rifampicin senkt, Fluconazol erhöht seine Spiegel.
Terbinafin macht Normalmetabolisierer funktionell zu Langsam-Metabolisierern, wegen der Gewebepersistenz noch Wochen nach dem Absetzen. Neue CYP2D6-Substrate vorsichtig einschleichen, Kombination mit Tamoxifen oder Codein meiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Lokalmittel unterscheiden sich vor allem in Spektrum und Arzneiform; die Wahl folgt Erreger und Ort.
| Wirkstoff | Angriff | Spektrum | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Terbinafin | Squalenepoxidase | Dermatophyten stark, Hefen schwächer | auch oral |
| Naftifin | Squalenepoxidase | wie Terbinafin | nur topisch, leicht antiphlogistisch |
| Amorolfin | Δ14-Reduktase, Δ7-Δ8-Isomerase | breit inkl. Hefen und Schimmelpilze | Nagellack |
| Ciclopirox | Metallchelatierung | breit inkl. Hefen, Malassezia, einige Bakterien | antiphlogistisch, Nagellack, Shampoo |
Nagellack erreicht die Nagelmatrix kaum und genügt nur bei distalem Befall weniger Nägel. Orales Terbinafin gelangt über Blut und Matrix in den nachwachsenden Nagel und ist bei Matrixbefall nötig; der Therapieerfolg zeigt sich erst, wenn der gesunde Nagel nachgewachsen ist.
Teste dich
Aussage 1
Die fungizide Wirkung der Allylamine beruht vor allem auf der Akkumulation von Squalen.
Der Ergosterolmangel allein hemmt nur das Wachstum, das angestaute Squalen schädigt die Membran und tötet die Zelle.
Lückentext
Aussage 3
Ciclopirox hemmt wie die Azole die Lanosterol-14α-Demethylase.
Ciclopirox greift nicht in die Sterolsynthese ein, sondern chelatiert dreiwertige Kationen wie Fe³⁺ und hemmt metallabhängige Enzyme.
Aussage 4
Terbinafin hemmt die menschliche Squalenepoxidase ähnlich stark wie das Pilzenzym und senkt deshalb das Cholesterol.
Allylamine hemmen das Pilzenzym weit stärker als das Säugerenzym, die menschliche Cholesterolsynthese bleibt unbeeinflusst.
Zuordnen
Aussage 6
Bei einer Candida-Onychomykose ist orales Terbinafin Mittel der ersten Wahl.
Wegen der geringeren Aktivität gegen Candida ist Terbinafin hier nur zweite Wahl. Erste Wahl ist es bei der Dermatophyten-Onychomykose.
Aussage 7
Amorolfin hemmt späte Schritte der Ergosterolsynthese, die Δ14-Reduktase und die Δ7-Δ8-Isomerase.
Als Morpholin greift Amorolfin nach dem Lanosterol an, es fehlt Ergosterol und atypische Sterole häufen sich an.
Aussage 8
Die CYP2D6-Hemmung durch Terbinafin kann noch Wochen nach dem Absetzen fortbestehen.
Wegen der Anreicherung im Gewebe und der sehr langen terminalen Halbwertszeit bleibt die Hemmung lange bestehen.
Warum?
Prüferin fragt
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