Antiherpetika
Antiherpetika hemmen die Replikation von HSV, VZV und CMV, überwiegend als Nukleosid-Analoga, die erst die virale Kinase aktiviert. Im Kern stehen die selektive Aktivierung, das Valin-Ester-Prodrug-Prinzip, die Leit-UAW der einzelnen Wirkstoffe und die Brivudin-Fluoropyrimidin-Interaktion.
Dein roter Faden
- Einordnung: Antiherpetika hemmen die Replikation von HSV, VZV und CMV, latente Viren erreichen sie nicht.
- Selektive Aktivierung: Aciclovir wird durch die virale Thymidinkinase zum Monophosphat und von zellulären Kinasen zum Triphosphat, das die virale DNA-Polymerase hemmt und die Kette abbricht.
- CMV: Ganciclovir wird durch die Kinase pUL97 aktiviert, Foscarnet hemmt die Polymerase ohne Aktivierung, Letermovir hemmt den Terminase-Komplex.
- Prodrug-Prinzip: Valaciclovir und Valganciclovir sind Valin-Ester, die über PEPT1 aufgenommen und zur Muttersubstanz hydrolysiert werden; Elimination renal, Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Indikationen nach Virus: HSV-Läsionen und Enzephalitis mit Aciclovir oder Valaciclovir, Zoster früh mit Valaciclovir oder Brivudin, CMV nach Transplantation mit Valganciclovir oder Letermovir.
- Leit-UAW: Aciclovir Kristallnephropathie und Neurotoxizität, Ganciclovir Myelotoxizität, Foscarnet Nephrotoxizität und Hypokalzämie.
- Brivudin-Interaktion: Bromvinyluracil hemmt die DPD irreversibel, Fluoropyrimidine werden lebensbedrohlich toxisch, daher mindestens vier Wochen Abstand.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Antiherpetika hemmen die Replikation von Herpesviren, meist über die virale DNA-Polymerase. Die meisten sind Nukleosid-Analoga, die erst ein virales Enzym in der infizierten Zelle aktiviert. Daraus erklärt sich die gute Verträglichkeit der HSV-/VZV-Mittel. Die allgemeinen antiviralen Angriffspunkte stehen bei den Grundlagen der antiviralen Therapie.
- HSV-1/-2 und VZV: Aciclovir, Valaciclovir, Brivudin. Diese Viren codieren eine eigene Thymidinkinase.
- CMV: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Letermovir. CMV besitzt keine Thymidinkinase, daher wirkt Aciclovir kaum.
- Latenz als Grenze: Gehemmt wird nur die Replikation. Latente Genome in sensorischen Ganglien (HSV, VZV) oder myeloischen Zellen (CMV) bleiben unberührt, Rezidive sind möglich.
Leitsubstanz ist Aciclovir, das Muster der selektiv aktivierten Nukleosid-Analoga.
- Prinzip: azyklisches Guanosin-Analogon, durch virale Thymidinkinase aktiviert → Hemmung der viralen DNA-Polymerase, Kettenabbruch
- Kinetik: oral gering bioverfügbar, unverändert renal eliminiert
- Einsatz: HSV und VZV, topisch, oral und i.v.
- Besonderheit: Mittel der Wahl bei HSV-Enzephalitis
Vertreter
Man unterscheidet die Vertreter nach Zielvirus und Aktivierung. Gemeinsam ist den Nukleosid-Analoga die Hemmung der viralen DNA-Polymerase. Valaciclovir und Valganciclovir sind orale Prodrugs ihrer Muttersubstanzen.
Wirkmechanismus
Die Selektivität von Aciclovir entsteht vor der eigentlichen Wirkung, nämlich bei der Aktivierung:
- Erstphosphorylierung: Nur die virale Thymidinkinase (TK) von HSV und VZV setzt Aciclovir zum Monophosphat um, zelluläre Kinasen kaum.
- Weiterphosphorylierung: Zelluläre Kinasen bilden das Triphosphat. Es ist polar und bleibt in der infizierten Zelle gefangen.
- Polymerasehemmung: Aciclovir-Triphosphat konkurriert mit dGTP und bindet die virale DNA-Polymerase deutlich stärker als die zelluläre.
- Kettenabbruch: Der azyklischen Seitenkette fehlt die 3’-OH-Gruppe → obligater Abbruch der DNA-Kette.
Ein Prodrug wird nur durch ein virales Enzym in die Wirkform überführt und reichert sich deshalb nur in infizierten Zellen an.
- Brivudin: Thymidin-Analogon, ebenfalls durch die VZV-TK phosphoryliert, gegen VZV besonders potent.
- Ganciclovir: Erstphosphorylierung durch die CMV-Proteinkinase pUL97. Es trägt ein 3’-OH-Äquivalent → kein obligater Kettenabbruch, aber stark gebremste Elongation.
- Foscarnet: Pyrophosphat-Analogon, blockiert direkt die Pyrophosphat-Bindungsstelle der Polymerase, ohne Aktivierung.
- Letermovir: hemmt den CMV-Terminase-Komplex (pUL56) → DNA-Konkatemere werden nicht geschnitten und nicht in Kapside verpackt.
- Resistenz: meist TK-Mutation (HSV, VZV) oder UL97-Mutation (CMV), vor allem unter Langzeittherapie bei Immunsuppression. Foscarnet bleibt dann wirksam, außer bei Polymerase-Mutation.
Antwort anzeigen
Aciclovir wird fast nur durch die virale Thymidinkinase phosphoryliert, nicht infizierte Zellen bilden kaum Wirkform. Ganciclovir wird auch von zellulären Kinasen phosphoryliert und hemmt die zelluläre DNA-Synthese stärker. Das trifft vor allem schnell proliferierende Zellen im Knochenmark.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikation richtet sich nach dem Erreger. Je früher die Therapie beginnt, desto mehr Replikation wird verhindert.
- Herpes labialis (meist HSV-1): Aciclovir-Creme, nur bei sehr frühem Beginn mäßig wirksam. Oral bei schweren Verläufen.
- Herpes genitalis (meist HSV-2): Aciclovir oder Valaciclovir oral, bei häufigen Rezidiven als Suppressionstherapie.
- HSV-Enzephalitis: Aciclovir i.v. sofort bei Verdacht, weil sie unbehandelt oft tödlich verläuft.
- Herpes zoster (VZV): Valaciclovir oder Brivudin oral, möglichst innerhalb von 72 h nach Exanthembeginn. Bei Immunsuppression oder Zoster ophthalmicus Aciclovir i.v. Prävention über die Zosterimpfung, Therapie der Postzosterneuralgie separat.
- CMV bei Immunsuppression: Ganciclovir i.v. oder Valganciclovir oral zur Therapie, präemptiv und zur Prophylaxe nach Organtransplantation. Letermovir zur Prophylaxe nach Stammzell- und Nierentransplantation. Foscarnet bei Resistenz.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt, warum oral überwiegend Prodrugs eingesetzt werden.
- Aciclovir: oral gering bioverfügbar, daher häufige Einnahme. Schwer wasserlöslich.
- Valin-Ester-Prodrug: Der L-Valin-Ester von Valaciclovir und Valganciclovir wird über den Peptidtransporter PEPT1 (Membrantransport) aufgenommen und bei der ersten Passage durch Darm und Leber zur Muttersubstanz hydrolysiert → mehrfach höhere Bioverfügbarkeit, seltenere Einnahme.
- Renale Elimination: Aciclovir, Ganciclovir und Foscarnet werden unverändert renal ausgeschieden → Dosis an die Nierenfunktion anpassen, besonders bei Älteren.
- Brivudin: gut bioverfügbar, hepatisch zu Bromvinyluracil (BVU) abgebaut, keine renale Anpassung.
- Letermovir: hepatisch eliminiert, OATP1B-Substrat, hemmt CYP3A.
Unerwünschte Wirkungen
Oral und topisch sind Aciclovir und Valaciclovir gut verträglich. Die relevanten UAW folgen aus Löslichkeit, Selektivität und Ladung:
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Niere |
Kristallnephropathie | Aciclovir i.v. |
ZNS |
Neurotoxizität (Verwirrtheit, Halluzinationen, Tremor) | Aciclovir, Valaciclovir |
Blut |
Myelotoxizität (Neutropenie, Thrombopenie) | Ganciclovir, Valganciclovir |
Niere |
Nephrotoxizität | Foscarnet |
Niere |
Hypokalzämie, Hypomagnesiämie | Foscarnet |
Letermovir ist nicht myelotoxisch, weil es die Polymerase nicht berührt.
Eine 84-jährige Patientin mit chronischer Niereninsuffizienz (eGFR 25 ml/min) erhält Valaciclovir gegen Herpes zoster. Am dritten Tag berichtet die Tochter, ihre Mutter sei verwirrt und sehe Dinge, die nicht da sind.
- Welcher Zusammenhang liegt nahe?
- Was ist zu tun?
Lösung anzeigen
- Typische Neurotoxizität: Valaciclovir wird vollständig zu Aciclovir hydrolysiert, das unverändert renal eliminiert wird. Bei eingeschränkter Nierenfunktion akkumuliert es und löst Verwirrtheit und Halluzinationen aus.
- Rücksprache mit der Ärztin: Dosis an die Nierenfunktion anpassen oder absetzen und auf ausreichende Trinkmenge achten. Eine Alternative ohne renale Anpassung wäre Brivudin, sofern keine Fluoropyrimidine im Spiel sind.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die gefährlichste Wechselwirkung betrifft Brivudin, die übrigen ergeben sich aus additiver Organtoxizität.
BVU hemmt die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) irreversibel. 5-Fluorouracil, Capecitabin und Flucytosin (Fluoropyrimidine) werden dann nicht abgebaut → lebensbedrohliche Toxizität, daher mindestens vier Wochen Abstand nach Brivudin.
- Brivudin: kontraindiziert bei Immunsuppression, Kindern, Schwangerschaft und Stillzeit.
- Myelotoxische Kombinationen: Ganciclovir mit Mycophenolat, Zidovudin, Cotrimoxazol oder Zytostatika → additive Knochenmarksuppression, Blutbild kontrollieren.
- Nephrotoxische Kombinationen: Aciclovir i.v. und Foscarnet mit Aminoglykosiden, Amphotericin B oder Ciclosporin.
- Hydratation: Bei Aciclovir i.v. und Foscarnet ausreichend Flüssigkeit zuführen, um Präzipitation und Tubulusschaden zu vermindern.
- Ganciclovir, Valganciclovir: in der Schwangerschaft kontraindiziert (teratogen).
- Letermovir: Durch CYP3A-Hemmung steigen Tacrolimus und andere CYP3A-Substrate.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei HSV und VZV entscheiden Applikation und Einnahmefrequenz, bei CMV das Verhältnis von Wirksamkeit und Toxizität.
| Wirkstoff | Erreger | Aktivierung | Merkmal |
|---|---|---|---|
| Aciclovir | HSV, VZV | virale TK | auch i.v., häufige orale Gabe |
| Valaciclovir | HSV, VZV | Hydrolyse, dann TK | oral, höhere Spiegel |
| Brivudin | VZV | VZV-TK | einmal täglich, DPD-Interaktion |
| Ganciclovir, Valganciclovir | CMV | pUL97 | myelotoxisch; Valganciclovir oral |
| Foscarnet | CMV, TK-defiziente HSV | keine | Reserve, nephrotoxisch, nur i.v. |
| Letermovir | CMV | keine (Terminase) | Prophylaxe, nicht myelotoxisch |
Teste dich
Aussage 1
Foscarnet kann durch Chelatbildung mit zweiwertigen Kationen eine Hypokalzämie verursachen.
Foscarnet bindet Ca²⁺ und Mg²⁺. Die Folgen sind Parästhesien und Krampfanfälle.
Aussage 2
Letermovir hemmt die virale DNA-Polymerase und ist deshalb myelotoxisch.
Letermovir hemmt den Terminase-Komplex, der die DNA-Konkatemere schneidet und verpackt. Weil es die Polymerase nicht berührt, ist es nicht myelotoxisch.
Aussage 3
Eine frühzeitige Aciclovir-Therapie eliminiert die latenten Herpesviren aus den Ganglien.
Antiherpetika hemmen nur die Replikation. Latente Genome bleiben unberührt, Rezidive sind möglich.
Aussage 4
Aciclovir wird überwiegend unverändert renal eliminiert, daher muss die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.
Bei Niereninsuffizienz akkumuliert Aciclovir, was Neurotoxizität auslösen kann.
Aussage 5
Ganciclovir wird in CMV-infizierten Zellen durch eine virale Thymidinkinase aktiviert.
CMV besitzt keine Thymidinkinase. Die Erstphosphorylierung übernimmt die virale Proteinkinase pUL97.
Wer bin ich?
Zuordnen
Warum?
Lückentext
Aussage 10
Aciclovir wird in nicht infizierten Zellen kaum aktiviert, weil die Erstphosphorylierung die virale Thymidinkinase benötigt.
Zelluläre Kinasen setzen Aciclovir kaum zum Monophosphat um, daher entsteht die Wirkform fast nur in HSV- oder VZV-infizierten Zellen.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.