Azol-Antimykotika
Azol-Antimykotika hemmen die pilzeigene Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51) und damit die Ergosterolsynthese. Den Kern bilden das Spektrum der einzelnen Triazole, ihre sehr unterschiedliche Kinetik und die CYP3A4-Hemmung als Quelle zahlreicher Wechselwirkungen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Azole sind Ergosterol-Synthesehemmer; Imidazole wie Clotrimazol werden lokal, Triazole systemisch eingesetzt.
- Mechanismus: Der Ring-Stickstoff bindet das Häm-Eisen der Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), Ergosterol fehlt, toxische 14α-Methylsterole häufen sich an; bei Hefen fungistatisch.
- Spektrum: Fluconazol erfasst Candida und Kryptokokken (nicht C. krusei, keine Schimmelpilze), Voriconazol ist Erstlinie bei Aspergillose, Posaconazol und Isavuconazol erfassen auch Mucorales.
- Kinetik: Fluconazol hydrophil und renal, Itraconazol säureabhängig resorbiert, Voriconazol nichtlinear über CYP2C19 mit TDM, Isavuconazol als wasserlösliches Prodrug.
- UAW: Klassenweit Hepatotoxizität und QT-Verlängerung, bei Voriconazol Sehstörungen, Phototoxizität und Halluzinationen, bei Itraconazol negative Inotropie.
- Wechselwirkungen: CYP3A4-Hemmung erhöht Simvastatin, Calcineurininhibitoren, Midazolam und DOAK; Induktoren führen zum Therapieversagen; QT-verlängernde CYP3A4-Substrate sind kontraindiziert, ebenso systemische Azole in der Schwangerschaft.
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Überblick
Azol-Antimykotika hemmen die pilzeigene Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51) und unterbinden so die Bildung von Ergosterol, dem Leitsterol der Pilzmembran. Jedes Azol trägt einen fünfgliedrigen Stickstoffheterocyclus, der an das Häm-Eisen des Enzyms bindet. Nach diesem Ring unterscheidet man zwei Gruppen.
- Imidazole: zwei N im Ring (Clotrimazol), wenig selektiv für Pilz-CYP51 → fast nur lokal bei Haut- und Vaginalmykosen.
- Triazole: drei N im Ring, selektiver und metabolisch stabiler → die systemischen Azole, oral und i. v.
- Abgrenzung: Polyene binden vorhandenes Ergosterol, Azole verhindern seine Bildung; daher bei Hefen nur fungistatisch.
- Klassenproblem: Hemmung humaner CYP-Enzyme (v. a. CYP3A4) → viele Wechselwirkungen.
Der typische Vertreter ist Fluconazol, das gut verträgliche Triazol gegen Hefepilze.
- Prinzip: Triazol, hemmt CYP51 → Ergosterol ↓, fungistatisch gegen Candida und Kryptokokken.
- Kinetik: hydrophil, oral nahezu vollständig bioverfügbar, liquorgängig, renal unverändert ausgeschieden.
- Einsatz: Schleimhaut-Candidosen, Step-down bei Candidämie, Kryptokokkose.
- Besonderheit: Lücken bei C. krusei, oft C. glabrata und allen Schimmelpilzen.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem im Spektrum: Fluconazol erfasst nur Hefen, die neueren Triazole auch Schimmelpilze. Gemeinsam ist ihnen der Angriff an CYP51, verschieden sind Resorption, Metabolismus und Stärke der CYP-Hemmung.
Wirkmechanismus
Der Ergosterol-Biosyntheseweg entspricht bis zum Lanosterol der Cholesterolsynthese des Menschen. Erst danach zweigt er pilzspezifisch ab.
- Mevalonatweg: Acetyl-CoA → HMG-CoA → Mevalonat → Squalen.
- Squalenepoxidase: Squalen → 2,3-Oxidosqualen → Lanosterol (Angriff der Allylamine).
- CYP51: oxidative Abspaltung der 14α-Methylgruppe des Lanosterols (Angriff der Azole).
- Späte Schritte: Reduktionen und Isomerisierungen → Ergosterol, Einbau in die Membran.
Das freie Ring-Stickstoffatom (N-3 im Imidazol, N-4 im Triazol) koordiniert das Häm-Eisen von CYP51, der lipophile Rest besetzt die Substrattasche. Ergosterol fehlt, stattdessen häufen sich 14α-Methylsterole an, die über die Δ5,6-Desaturase (ERG3) zu einem toxischen Diol werden. Membranfluidität und membranständige Enzyme sind gestört: Hefen werden fungistatisch gehemmt, gegen Aspergillus wirken die neueren Triazole eher fungizid.
- Target-Veränderung: Mutation oder Überexpression von ERG11 bzw. cyp51A (Aspergillus).
- Efflux: ABC- und MFS-Transporter senken die intrazelluläre Konzentration.
- Umgehung: ERG3-Verlust → kein toxisches Diol.
- Intrinsisch: C. krusei resistent, C. glabrata oft vermindert empfindlich.
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Triazole hemmen die humane CYP51 um Größenordnungen schwächer als die Pilz-CYP51, weil ihr Rest auf die Substrattasche des Pilzenzyms zugeschnitten ist. Absolut ist die Selektivität nicht: Die Hemmung von CYP3A4, 2C9 und 2C19 erklärt die Wechselwirkungen. Imidazole sind weniger selektiv. Ketoconazol hemmt die Steroidsynthese der Nebenniere so stark, dass es systemisch nur noch bei Cushing-Syndrom eingesetzt wird.
Wirkungen und Anwendung
Das Spektrum bestimmt die Indikation, der Stellenwert bei den einzelnen Infektionen steht bei den Mykosen.
- Fluconazol: Mittel der Wahl bei Soorösophagitis, systemisch bei oropharyngealer und vaginaler Candidose, Konsolidierung bei Kryptokokkose. Bei Candidämie nicht mehr initial (dort Echinocandine), sondern als orale Step-down-Therapie bei empfindlichem Erreger.
- Itraconazol: Onychomykose (Dermatophyten, Candida), chronisch mukokutane Candidose.
- Voriconazol: Erstlinie bei invasiver Aspergillose, wirkt auch gegen C. krusei.
- Posaconazol: Prophylaxe invasiver Mykosen bei Hochrisikopatienten (lange Neutropenie, Graft-versus-Host-Erkrankung).
- Isavuconazol: invasive Aspergillose und Mukormykose.
- Clotrimazol: lokal bei Haut- und Vaginalmykosen, in der Schwangerschaft Mittel der Wahl bei Vaginalcandidose.
Pharmakokinetik
Die Triazole decken das ganze Spektrum von hydrophil-renal bis lipophil-hepatisch ab.
- Fluconazol: klein und hydrophil, geringe Plasmaproteinbindung, liquor- und harngängig; renal unverändert → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Itraconazol: sehr lipophil; Kapseln brauchen saures Milieu und Mahlzeit, Säureblocker senken die Resorption. Anreicherung im Keratin erlaubt Pulstherapie.
- Voriconazol: sättigbarer Abbau über CYP2C19 → nichtlineare Kinetik; CYP2C19-Polymorphismus → TDM der Talspiegel.
- Isavuconazol: wasserlösliches Prodrug (Isavuconazoniumsulfat), von Plasmaesterasen gespalten; linear, sehr lange Halbwertszeit.
Unerwünschte Wirkungen
Fluconazol ist gut verträglich, die breiter wirksamen Triazole haben eigene, teils spiegelabhängige UAW.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Leber |
Hepatotoxizität (Klasse) | Leberzellschaden, teils idiosynkratisch → Transaminasen kontrollieren |
Herz |
QT-Verlängerung (Klasse) | Blockade kardialer hERG-K⁺-Kanäle; Isavuconazol verkürzt dagegen die QT-Zeit |
Auge |
Sehstörungen (Voriconazol) | häufig, reversible Wirkung an der Retina kurz nach Gabe |
Haut |
Phototoxizität (Voriconazol) | phototoxische Metabolite; Langzeit → Plattenepithelkarzinome der Haut, Lichtschutz |
ZNS |
Halluzinationen (Voriconazol) | spiegelabhängig, v. a. bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern |
Herz |
Negative Inotropie (Itraconazol) | kann eine Herzinsuffizienz verschlechtern → dort meiden |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Probleme entstehen, weil Azole auch humane CYP-Enzyme hemmen (Grundlagen).
- CYP3A4-Hemmung: stark durch Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; moderat durch Fluconazol (zusätzlich CYP2C9, 2C19) und Isavuconazol.
- Statine: Simvastatin ↑ → Rhabdomyolyse; mit starken Azolen kontraindiziert.
- Calcineurininhibitoren: Ciclosporin, Tacrolimus ↑ → Nephrotoxizität; Dosis anpassen, Spiegel kontrollieren.
- Midazolam, DOAK: Spiegel ↑ → verlängerte Sedierung bzw. Blutungsrisiko (Rivaroxaban, Apixaban).
- Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut → Azolspiegel ↓, Therapieversagen.
- Schwangerschaft: systemische Azole kontraindiziert (teratogen), lokales Clotrimazol möglich.
CYP3A4-Substrate, die selbst die QT-Zeit verlängern (Pimozid, Chinidin), steigen im Spiegel und blockieren zusätzlich hERG: Gefahr von Torsade de pointes (Herzrhythmusstörungen). Mit starken Azolen kontraindiziert.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Fluconazol erreicht die CYP51 der Schimmelpilze nicht ausreichend, Aspergillus ist intrinsisch resistent. Voriconazol, ein strukturell abgewandeltes Fluconazol, bindet auch Aspergillus-CYP51 und ist deshalb dort Erstlinie, während bei Candida Kinetik, Verträglichkeit und geringe Interaktionen für Fluconazol sprechen.
| Wirkstoff | Spektrum | Kinetik | Interaktionen |
|---|---|---|---|
| Fluconazol | Candida, Kryptokokken | renal, liquorgängig | moderat (3A4, 2C9) |
| Itraconazol | plus Dermatophyten, Aspergillus | säureabhängige Resorption | stark (3A4) |
| Voriconazol | plus C. krusei, Aspergillus | nichtlinear, CYP2C19, TDM | stark |
| Posaconazol | breitestes, Mucorales | mahlzeitabhängig | stark (3A4) |
| Isavuconazol | Aspergillus, Mucorales | Prodrug, linear | moderat, QT ↓ |
Teste dich
Zuordnen
Aussage 2
Fluconazol wird überwiegend hepatisch über CYP2C19 abgebaut und zeigt eine nichtlineare Kinetik.
Das trifft auf Voriconazol zu. Fluconazol ist hydrophil und wird renal unverändert ausgeschieden, daher Dosisanpassung an die Nierenfunktion.
Warum?
Aussage 4
Candida krusei ist intrinsisch resistent gegen Fluconazol, wird aber von Voriconazol erfasst.
C. krusei gehört zu den Lücken von Fluconazol, Voriconazol wirkt dagegen.
Aussage 5
Die Resorption von Itraconazol-Kapseln sinkt unter Protonenpumpenhemmern.
Itraconazol-Kapseln brauchen ein saures Milieu und eine Mahlzeit, Säureblocker vermindern die Resorption.
Aussage 6
Azole binden direkt an Ergosterol in der Pilzmembran und bilden Poren.
Das ist der Mechanismus der Polyene. Azole hemmen die Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51) und verhindern so die Bildung von Ergosterol.
Reihenfolge
Wer bin ich?
Aussage 9
Isavuconazol verlängert wie die übrigen Triazole die QT-Zeit.
Isavuconazol verkürzt die QT-Zeit, die übrigen Triazole verlängern sie durch hERG-Blockade.
Prüferin fragt
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