Echinocandine
Echinocandine hemmen die β-1,3-D-Glucan-Synthase und zerstören so die Pilzzellwand. Kern sind das Spektrum mit fungizider Wirkung bei Candida und fungistatischer bei Aspergillus, die rein intravenöse, nicht renale Kinetik und die gute Verträglichkeit mit wenigen Interaktionen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Echinocandine sind zellwandaktive, semisynthetische zyklische Lipopeptide und unterscheiden sich damit von den membranaktiven Azolen und Polyenen.
- Mechanismus: Nichtkompetitive Hemmung der β-1,3-D-Glucan-Synthase (Fks1) → Glucanmangel → osmotisch instabile Zellwand → Lyse.
- Spektrum und Lücken: Fungizid bei Candida, fungistatisch bei Aspergillus (Glucan nur an Hyphenspitzen), unwirksam bei Kryptokokken und Mukorales; C. parapsilosis mit höheren MHK.
- Anwendung: Erste Wahl zur Initialtherapie der Candidämie mit Step-down auf orales Fluconazol, Caspofungin auch als Salvage bei Aspergillose und empirisch bei Neutropenie.
- Kinetik: Nur intravenös, hohe Proteinbindung, keine renale Elimination und daher keine Urin-, Liquor- oder Glaskörperspiegel; Rezafungin einmal wöchentlich.
- Verträglichkeit: Kein humanes Target, daher gut verträglich; typisch sind histaminvermittelte Infusionsreaktionen und Transaminasenanstiege.
- Wechselwirkungen: Gering, da kaum CYP-Beteiligung; Ausnahmen sind Caspofungin mit Ciclosporin, Tacrolimus und Induktoren sowie die schwache CYP3A-Hemmung durch Micafungin.
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Überblick
Echinocandine sind zellwandaktive Antimykotika: Sie hemmen die β-1,3-D-Glucan-Synthase und damit den Aufbau des tragenden Polysaccharids der Pilzzellwand. Anders als Azole und Polyene, die am Ergosterol der Zellmembran ansetzen, treffen sie eine Struktur, die menschliche Zellen nicht besitzen.
- Struktur: semisynthetische zyklische Lipopeptide (Hexapeptid mit lipophiler Seitenkette), groß und nicht oral resorbierbar.
- Spektrum: Candida (fungizid), Aspergillus (fungistatisch), Lücken bei Kryptokokken und Mukorales.
- Verträglichkeit: kein humanes Target, nicht nephrotoxisch, wenige Interaktionen.
- Stellenwert: erste Wahl bei Candidämie und invasiver Candidose, Reserve bei Aspergillose.
Typischer Vertreter ist Caspofungin, das Echinocandin mit dem breitesten Zulassungsspektrum einschließlich Aspergillose.
- Prinzip: nichtkompetitive Hemmung der β-1,3-D-Glucan-Synthase.
- Kinetik: nur i. v., hepatische Aufnahme über OATP1B1, langsamer Abbau durch Hydrolyse und N-Acetylierung, nicht über CYP.
- Einsatz: invasive Candidose, Salvage bei Aspergillose, empirisch bei febriler Neutropenie.
- Besonderheit: Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz, Interaktionen mit Ciclosporin und Tacrolimus.
Vertreter
Alle Echinocandine teilen Target, Spektrum und Applikationsweg. Sie unterscheiden sich im Abbau (enzymatisch in der Leber oder chemisch im Plasma), damit im Interaktionspotenzial, und in der Halbwertszeit: Rezafungin ist ein chemisch stabilisiertes Anidulafungin-Analogon für die wöchentliche Gabe.
Wirkmechanismus
Die Glucan-Synthase sitzt in der Plasmamembran des Pilzes, bildet aus UDP-Glucose lange β-1,3-Glucanketten und schleust sie in die Zellwand aus.
Membranständiger Enzymkomplex aus der katalytischen Untereinheit Fks1 (bzw. Fks2) und der regulatorischen GTPase Rho1. Sein Produkt β-1,3-Glucan ist das Gerüstpolymer, an das Chitin und Mannoproteine gebunden sind.
- Bindung: nichtkompetitive Hemmung von Fks1, die Lipidseitenkette verankert das Molekül an der Membran.
- Glucanmangel: β-1,3-Glucan wird nicht nachgebildet → die Wand verliert ihre Festigkeit.
- Osmotische Instabilität: Wasser strömt ein, die Wand hält dem Turgor nicht stand → Lyse.
Bei Hefen wie Candida wächst die Wand über die ganze Oberfläche, die Zellen lysieren: fungizid. Bei Aspergillus entsteht Glucan nur an Hyphenspitzen und Verzweigungen, nur dort platzen die Hyphen: fungistatisch.
Unwirksam sind Echinocandine gegen Kryptokokken (Kapsel, unempfindliches Enzym) und Mukorales (Zellwand arm an β-1,3-Glucan). Resistenz entsteht durch Punktmutationen in den Hotspot-Regionen der FKS-Gene, vor allem bei C. glabrata. C. parapsilosis hat von Natur aus höhere MHK.
Wirkungen und Anwendung
Rasch fungizid, gut verträglich und interaktionsarm: daraus ergibt sich der Platz in der Initialtherapie schwerer Candida-Infektionen.
- Candidämie und invasive Candidose: erste Wahl zur Initialtherapie, mit besserem Überleben assoziiert; nach Stabilisierung und Empfindlichkeitstestung Step-down auf orales Fluconazol. Bei C. parapsilosis Indikation kritisch stellen (höhere MHK). Therapie im Detail bei Mykosen.
- Invasive Aspergillose: Caspofungin als Salvage bei Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapie.
- Empirische Therapie: Caspofungin bei persistierendem Fieber in der Neutropenie.
- Prophylaxe und Ösophagus-Candidose: Micafungin; bei Organtransplantation bei Fluconazolresistenz oder Aspergillus-Risiko.
Wegen geringer Liquor- und Glaskörperspiegel nicht bei ZNS-Infektion (außer bei Früh- und Neugeborenen) und nicht initial bei Endophthalmitis.
Pharmakokinetik
Die Kinetik folgt aus der Molekülgröße und der Lipopeptidstruktur.
- Nur intravenös: Molekülmasse über 1.000 Da, orale Bioverfügbarkeit vernachlässigbar.
- Verteilung: sehr hohe Plasmaproteinbindung → Liquor, Glaskörper und Urin werden kaum erreicht.
- Elimination: kaum unverändert renal, keine Anpassung an die Nierenfunktion, nicht dialysierbar.
- Halbwertszeit: Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin einmal täglich (Caspofungin und Anidulafungin mit Aufsättigung), Rezafungin einmal wöchentlich.
Antwort anzeigen
Echinocandine sind große, stark proteingebundene Lipopeptide, die kaum glomerulär filtriert und überwiegend durch Abbau und biliär eliminiert werden. Im Urin entstehen daher keine wirksamen Spiegel. Aus demselben Grund braucht es bei Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung. Für die Zystitis nimmt man Fluconazol, das unverändert renal ausgeschieden wird.
Unerwünschte Wirkungen
Weil Säugerzellen keine Zellwand besitzen, fehlen mechanismusbedingte Organtoxizitäten: keine Nephrotoxizität, keine Elektrolytverluste wie unter Amphotericin B.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße · Haut |
Infusionsreaktionen (Flush, Pruritus, Exanthem, Hypotonie) | Histaminfreisetzung durch das basische Peptid → langsam infundieren |
Gefäße |
Phlebitis | lokale Reizung am Venenzugang |
Leber |
Transaminasenanstieg, selten Leberschädigung | hepatische Anreicherung und Abbau → Leberwerte kontrollieren |
Leber |
Lebertumoren im Tierversuch (Micafungin) | Langzeitbefund an Ratten → nur, wenn andere Antimykotika ungeeignet |
Magen-Darm |
Übelkeit, Diarrhö | unspezifisch, meist leicht |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Echinocandine sind weder relevante CYP-Substrate noch -Hemmer, das Interaktionspotenzial ist daher gering, ganz im Gegensatz zu den Azolen.
- Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Echinocandine; Schwangerschaft nur nach strenger Abwägung (embryotoxisch im Tier).
- Caspofungin + Ciclosporin: Ciclosporin hemmt die hepatische Aufnahme über OATP1B1 → Caspofungin-Exposition ↑, Transaminasen ↑; nur bei klarem Nutzen.
- Caspofungin + Tacrolimus: Tacrolimusspiegel ↓ → Spiegelkontrolle.
- Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Dexamethason senken die Caspofungin-Spiegel → Dosis erhöhen.
- Micafungin: schwache CYP3A-Hemmung, Sirolimus- und Nifedipinspiegel ↑ → überwachen.
- Anidulafungin, Rezafungin: praktisch keine metabolischen Interaktionen.
Ein nierentransplantierter Patient unter Tacrolimus und Mycophenolat entwickelt eine Candidämie. Die Station fragt in der Klinikapotheke, ob Caspofungin unproblematisch ist.
- Welche Interaktion erwarten Sie?
- Welche Alternative bietet die Klasse?
Lösung anzeigen
- Caspofungin senkt den Tacrolimusspiegel um etwa ein Viertel, es droht eine Abstoßung. Der Talspiegel muss engmaschig kontrolliert und die Tacrolimusdosis angepasst werden.
- Anidulafungin oder Micafungin haben keine relevante Interaktion mit Calcineurin-Inhibitoren. Anidulafungin wird chemisch im Plasma abgebaut, Micafungin hemmt CYP3A nur schwach.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Wirksamkeit und Spektrum sind vergleichbar. Die Wahl richtet sich nach Abbauweg, Leberfunktion, Komedikation und Zulassung.
| Merkmal | Caspofungin | Micafungin | Anidulafungin | Rezafungin |
|---|---|---|---|---|
| Abbau | Hydrolyse, N-Acetylierung (Leber) | Arylsulfatase, COMT (Leber) | chemisch im Plasma | chemisch stabil, langsam |
| Gabe | täglich, Aufsättigung | täglich | täglich, Aufsättigung | wöchentlich |
| Leberinsuffizienz | Dosisreduktion | Vorsicht (Tumorsignal) | keine Anpassung | keine Anpassung |
| Interaktionen | Ciclosporin, Tacrolimus, Induktoren | schwach CYP3A | keine relevanten | keine relevanten |
| Besondere Zulassung | Aspergillose-Salvage, empirisch bei Neutropenie | Prophylaxe, Ösophagus-Candidose, Neugeborene | invasive Candidose | invasive Candidose (Erwachsene) |
Teste dich
Aussage 1
Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Echinocandine reduziert werden.
Echinocandine werden kaum unverändert renal ausgeschieden, eine Anpassung an die Nierenfunktion ist nicht nötig.
Aussage 2
Echinocandine hemmen die β-1,3-D-Glucan-Synthase und schwächen dadurch die Zellwand des Pilzes.
Die nichtkompetitive Hemmung der Glucan-Synthase führt zu Glucanmangel, osmotischer Instabilität und Lyse.
Aussage 3
Infusionsreaktionen unter Echinocandinen beruhen auf einer Histaminfreisetzung.
Das basische Peptid setzt Histamin frei: Flush, Pruritus, Exanthem, Hypotonie. Langsames Infundieren mindert die Reaktion.
Lückentext
Aussage 5
Micafungin ist ein starker CYP3A4-Induktor und senkt die Sirolimusspiegel.
Micafungin hemmt CYP3A schwach und erhöht dadurch die Sirolimus- und Nifedipinspiegel leicht.
Zuordnen
Aussage 7
Gegen Kryptokokken und Mukorales sind Echinocandine unwirksam.
Kryptokokken besitzen eine Kapsel und ein unempfindliches Enzym, die Zellwand der Mukorales enthält kaum β-1,3-Glucan.
Aussage 8
Echinocandine binden an Ergosterol und bilden Poren in der Pilzmembran.
Das ist der Mechanismus der Polyene. Echinocandine wirken an der Zellwand, indem sie die β-1,3-D-Glucan-Synthase hemmen.
Warum?
Prüferin fragt
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