Erstrang-Antituberkulotika
Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol bilden die Standardkombination gegen Mycobacterium tuberculosis, Rifabutin ergänzt sie als Rifamycin mit geringerer Induktion. Im Kern geht es um vier Targets für vier Erregerpopulationen, um die Leit-UAW jedes Mittels und um die Enzyminduktion durch Rifampicin.
Dein roter Faden
- Einordnung: INH, RMP, PZA und EMB sind die Standardkombination gegen M. tuberculosis, Rifabutin ist das Rifamycin mit geringerer Induktion.
- Vier Mittel, vier Ziele: INH hemmt über KatG-Aktivierung InhA und damit die Mykolsäuresynthese, RMP die RNA-Polymerase, PZA als Pyrazinsäure den Energiehaushalt saurer Keime, EMB die Arabinogalaktan-Synthese.
- Populationen und Kombination: INH senkt rasch die Keimzahl, RMP und PZA sterilisieren, EMB schützt vor Resistenzselektion, weil Resistenzmutationen unabhängig auftreten.
- Kinetik: INH wird über NAT2 acetyliert, RMP induziert über PXR CYP3A4, UGT und P-gp, EMB wird renal eliminiert.
- Leit-UAW: Hepatotoxizität bei INH, RMP und PZA, dazu INH-Neuropathie mit Pyridoxin-Prophylaxe, Rotfärbung durch RMP, Hyperurikämie durch PZA, Optikusneuritis durch EMB.
- Rifampicin-Interaktionen: Kontrazeptiva, Antikoagulanzien, Protease-Inhibitoren, Azole und Immunsuppressiva verlieren an Wirkung, deshalb bei HIV-Koinfektion Rifabutin.
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Überblick
Erstrang-Antituberkulotika sind die Standardmittel gegen Mycobacterium tuberculosis: Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB), dazu das Rifamycin Rifabutin. Sie treffen Strukturen und Stoffwechselwege, die für Mykobakterien typisch sind, und werden immer kombiniert. Die allgemeinen Prinzipien stehen bei den Grundlagen der Antibiotikatherapie.
- Zellwand: Peptidoglykan, Arabinogalaktan und außen Mykolsäuren bilden eine lipidreiche, kaum durchlässige Hülle, deshalb wirken viele Antibiotika nicht.
- Langsames Wachstum: lange Generationszeit, ruhende und intrazelluläre Keime → lange Therapie.
- Vierfachkombination als Standard: Nach der deutschen Leitlinie erfolgt die Standardtherapie nur mit INH, RMP, PZA und EMB, ein Austausch verlängert die Therapie (Tuberkulose).
Langkettige, α-verzweigte β-Hydroxyfettsäuren, kovalent an Arabinogalaktan gebunden. Sie bilden die äußere Lipidbarriere der Mykobakterien und machen sie säurefest.
Typischer Vertreter ist Isoniazid, das Rückgrat jeder Kombination.
- Prinzip: Prodrug, durch mykobakterielle KatG aktiviert, hemmt die Mykolsäuresynthese.
- Kinetik: gut oral resorbiert, gut liquorgängig, Acetylierung durch NAT2.
- Einsatz: Standardkombination, Monotherapie der latenten Tuberkulose.
- Besonderheit: Neuropathie durch Pyridoxinmangel, daher Pyridoxin-Prophylaxe bei Risikopatienten.
Vertreter
Die Wirkstoffe unterscheiden sich im Target und damit in der Erregerpopulation, die sie erfassen. INH und PZA sind Prodrugs, die erst im Bakterium aktiviert werden. Rifamycine sind semisynthetische makrozyklische Ansamycine, die die bakterielle RNA-Polymerase hemmen.
Wirkmechanismus
INH und EMB stören zwei Bausteine der Zellwand, die Rifamycine die Transkription, PZA den Energiehaushalt saurer Keime.
- Isoniazid: Die Katalase-Peroxidase KatG oxidiert INH zum Isonicotinoyl-Radikal, das mit NAD⁺ ein Addukt bildet. Es hemmt die Enoyl-ACP-Reduktase InhA (Fettsäuresynthase II) → Mykolsäuresynthese ↓, bakterizid auf proliferierende Keime.
- Rifamycine: binden an die β-Untereinheit (rpoB) der DNA-abhängigen RNA-Polymerase und blockieren sterisch die Verlängerung des Transkripts. Die humane RNA-Polymerase bleibt unberührt. Bakterizid, auch auf stoffwechselarme Keime.
- Pyrazinamid: Die Pyrazinamidase (PncA) bildet Pyrazinsäure. Im sauren Milieu wird sie protoniert, diffundiert zurück und reichert sich an → Membranpotenzial und Energiehaushalt brechen zusammen (Target nicht abschließend geklärt).
- Ethambutol: hemmt Arabinosyltransferasen (EmbB) → kein Arabinogalaktan, an dem Mykolsäuren verankert werden; bakteriostatisch.
Resistenzen entstehen durch chromosomale Spontanmutationen im Target oder im aktivierenden Enzym: katG und inhA (INH), rpoB (Rifamycine, meist kreuzresistent), pncA (PZA), embB (EMB). Da sie unabhängig auftreten, ist eine Doppelresistenz in einer Population extrem selten. Das begründet die Kombination.
Wirkungen und Anwendung
In Kavernen und Granulomen leben Teilpopulationen nebeneinander, die jedes Mittel unterschiedlich gut erreicht.
- Schnell proliferierende, extrazelluläre Keime: INH am stärksten bakterizid → rasche Keimzahlsenkung, Infektiosität ↓.
- Langsame, intermittierend aktive Keime: RMP sterilisiert → weniger Rückfälle.
- Intrazelluläre Keime im sauren Milieu (Makrophagen, Nekrosen): PZA sterilisiert, solange die Entzündung noch stark ist.
- Resistenzschutz: EMB schützt die Partner vor der Selektion resistenter Mutanten.
Indikationen:
- Tuberkulose: Vierfachkombination (Tuberkulose).
- Latente Tuberkulose: INH oder RMP allein bzw. kombiniert, weil die Keimzahl zu gering für eine Resistenzselektion ist.
- Fremdkörperinfektionen: RMP wirkt in Staphylokokken-Biofilmen auf Prothesen, nur kombiniert wegen rascher Resistenz.
- HIV-Koinfektion: Rifabutin statt RMP, wenn Protease-Inhibitoren nötig sind.
Antwort anzeigen
Zu Therapiebeginn ist die Resistenzlage unbekannt. Liegt eine INH-Resistenz vor, wirkt gegen die große extrazelluläre Population nur noch RMP, denn PZA ist bei neutralem pH kaum aktiv. Das wäre de facto eine Rifampicin-Monotherapie, die rpoB-Mutanten selektiert. EMB schützt RMP, die deutsche Leitlinie setzt es deshalb auch bei voller Sensibilität nicht ab.
Pharmakokinetik
Die Kinetik bestimmt vor allem Toxizität und Interaktionen.
- Isoniazid: N-Acetylierung durch NAT2; langsame Acetylierer haben höhere Spiegel und mehr Neuropathie (Pharmakogenetik).
- Rifampicin: aktiviert PXR → starke Induktion von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT und P-Glykoprotein, auch Autoinduktion (Enzyminduktion); nüchtern einnehmen, überwiegend biliär eliminiert.
- Rifabutin: schwächerer Induktor, aber selbst CYP3A4-Substrat → Spiegel steigen unter CYP3A4-Hemmern.
- Ethambutol: überwiegend unverändert renal → bei Niereninsuffizienz Dosierungsintervall verlängern.
Unerwünschte Wirkungen
Das Klassenproblem ist die Hepatotoxizität, weil drei Mittel lebertoxisch sind und sich addieren. Daneben hat jedes Mittel eine Leit-UAW.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Leber |
Hepatotoxizität | INH, PZA, RMP |
ZNS |
Periphere Neuropathie | INH |
Haut |
Orangerote Körperflüssigkeiten | RMP, Rifabutin |
Immunsystem · Blut |
Grippeähnliches Syndrom, Thrombozytopenie | RMP |
Stoffwechsel |
Hyperurikämie, Arthralgien | PZA |
Auge |
Optikusneuritis | EMB |
Auge |
Uveitis | Rifabutin |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Wechselwirkungen gehen auf die Induktion durch RMP zurück. Sie setzt über Tage ein und hält nach dem Absetzen noch Wochen an.
- Hormonelle Kontrazeptiva: beschleunigter Abbau → Wirkverlust (Kontrazeptiva).
- Antikoagulanzien: Vitamin-K-Antagonisten schwächer (INR engmaschig), DOAK-Spiegel ↓ über CYP3A4 und P-gp.
- HIV-Mittel: Protease-Inhibitoren werden unwirksam → Rifabutin (HIV-Protease-Inhibitoren).
- Azole: Spiegel ↓ unter RMP; umgekehrt hemmen Azole den Abbau von Rifabutin.
- Lebererkrankung: schwere Leberschäden sind KI für INH, RMP, PZA; Transaminasen kontrollieren, Alkohol meiden.
- Visuskontrolle: EMB nur mit Visus- und Farbsehprüfung vor und während der Therapie, Vorsicht bei Patienten, die Sehstörungen nicht angeben können.
Ciclosporin, Tacrolimus, Antiepileptika und Methadon verlieren unter RMP ihre Wirkung, nach dem Absetzen steigen ihre Spiegel wieder. Bei Beginn und Ende der Therapie die Medikation prüfen.
Eine junge Patientin legt ein Rezept über die Vierfachkombination vor. Sie nimmt ein kombiniertes orales Kontrazeptivum und trägt weiche Kontaktlinsen.
- Worauf weisen Sie sie zur Verhütung hin?
- Was raten Sie zu den Kontaktlinsen?
Lösung anzeigen
- RMP induziert CYP3A4 und UGT, Ethinylestradiol und Gestagen werden beschleunigt abgebaut. Sie braucht eine zusätzliche nichthormonelle Methode während der Therapie und noch etwa vier Wochen danach, weil die Induktion nachwirkt.
- RMP färbt die Tränenflüssigkeit orangerot und verfärbt weiche Linsen dauerhaft, daher besser Brille. Die Rotfärbung von Urin und Schweiß ist harmlos.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die vier Standardmittel ergänzen sich, weil sie verschiedene Ziele treffen; innerhalb der Rifamycine entscheidet das Interaktionspotenzial.
| Mittel | Ziel | Wirktyp | Leit-UAW |
|---|---|---|---|
| Isoniazid | InhA (Mykolsäure) | bakterizid, proliferierend | Neuropathie, Hepatitis |
| Rifampicin | RNA-Polymerase | bakterizid, sterilisierend | Induktion, Rotfärbung |
| Pyrazinamid | Energiehaushalt bei saurem pH | bakterizid, intrazellulär | Hyperurikämie, Hepatitis |
| Ethambutol | Arabinosyltransferase | bakteriostatisch | Optikusneuritis |
Rifabutin wirkt ähnlich, induziert aber deutlich schwächer. Deshalb ist es Partner geboosterter Protease-Inhibitoren (Rifabutin-Dosis reduzieren) und Reserve in H.-pylori-Schemata. Bei rpoB-Resistenz besteht meist Kreuzresistenz.
Teste dich
Aussage 1
Pyrazinamid wirkt vor allem auf intrazelluläre Keime im sauren Milieu.
Pyrazinsäure wird im sauren Milieu protoniert, reichert sich an und stört den Energiehaushalt, bei neutralem pH ist PZA kaum aktiv.
Aussage 2
Ethambutol wirkt bakterizid, indem es die Enoyl-ACP-Reduktase InhA hemmt.
InhA ist das Target von Isoniazid. Ethambutol hemmt Arabinosyltransferasen und damit die Arabinogalaktan-Synthese und wirkt bakteriostatisch.
Zuordnen
Aussage 4
Pyrazinamid erhöht die Harnsäure, weil Pyrazinsäure die tubuläre Harnsäuresekretion hemmt.
Die verminderte renale Sekretion führt zur Hyperurikämie, ein Gichtanfall ist möglich.
Warum?
Aussage 6
Rifampicin hemmt die bakterielle DNA-abhängige RNA-Polymerase durch Bindung an deren β-Untereinheit.
Rifamycine binden an die rpoB-kodierte β-Untereinheit und blockieren die Verlängerung des Transkripts, die humane Polymerase bleibt unberührt.
Aussage 7
Rifabutin ist ein stärkerer Enzyminduktor als Rifampicin und wird deshalb bei HIV-Koinfektion gemieden.
Umgekehrt: Rifabutin induziert deutlich schwächer und ist deshalb bei Therapie mit Protease-Inhibitoren das Rifamycin der Wahl.
Lückentext
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